AVALIAÇÃO DA CAPACIDADE HEMOSTÁTICA GERAL DO MIM8 COM ENSAIOS DE HEMOSTASIA GLOBAL E ULTRASESTRUTURA DE COÁGULO DE FIBRINA (Mim8-TGT)

A hemofilia A é uma doença ligada ao X caracterizada por uma deficiência do Fator VIII. A característica clínica desta doença é o aumento da tendência ao sangramento espontâneo, sendo a hemartrose responsável por 90% das hemorragias. Além do desenvolvimento de artropatia hemofílica, o surgimento de aloanticorpos que inibem a atividade coagulante do FVIII continua sendo a complicação mais temida relacionada ao tratamento da hemofilia A. 30% dos pacientes com hemofilia A desenvolvem esses inibidores, tornando ineficaz o tratamento com terapia de reposição padrão. . Até a aprovação do emicizumabe, agentes de bypass como concentrado de complexo de protrombina ativado (aPCC) e fator VII ativado recombinante ativado (rFVIIa) eram as únicas terapias aprovadas para o tratamento da hemofilia A com inibidores. A resposta à terapia de bypass é muitas vezes imprevisível, variável e difícil de monitorizar.

O emicizumabe é um anticorpo biespecífico de primeira geração que mimetiza a atividade do FVIIIa no complexo tenase. No início do ensaio clínico HAVEN 1 com emicizumabe (1), foram relatados casos de microangiopatia trombótica (TMA) e eventos trombóticos quando, em média, uma quantidade cumulativa de >100 U/kg/24 horas de aPCC foi administrada por 24 horas ou mais para pacientes recebendo emicizumabe, resultando em um ajuste de protocolo para o ensaio HAVEN 1 e ensaios subsequentes para recomendar o uso das doses mais baixas de agentes de bypass esperados para atingir a hemostasia e evitar a combinação de emicizumabe e aPCC, se possível. Até o momento, as únicas estratégias propostas para o tratamento de eventos de sangramentos de disrupção em pacientes em profilaxia com emicizumabe incluem rFVIIa, FVIII em pacientes com baixo título de inibidores e doses mais baixas de aPCC, sabendo que o emicizumabe fornece um nível existente de geração de trombina. (2) Embora o mecanismo exato que leva ao desenvolvimento de complicações trombóticas (TMA e TEV) permaneça pouco compreendido, muitos especularam sobre o acúmulo de FIX e FX, os substratos do emicizumabe, com doses múltiplas de aPCC (3)

Mim8 é um novo mimético de FVIIIa de última geração projetado para o tratamento profilático subcutâneo de pacientes com HA com e sem inibidores. Mim8 é um anticorpo biespecífico totalmente humano que imita a função do FVIIIa ao unir FIXa e FX na superfície fosfolipídica das plaquetas ativadas, aumentando a atividade proteolítica do FIXa e, assim, facilitando a ativação eficaz do FX. Dados de estudos utilizando sangue humano semelhante a HA in vitro, bem como modelos de camundongos HA in vivo, indicam que Mim8 é ~15 vezes mais potente que um análogo de sequência idêntica (SIA) do emicizumabe mimético do FVIII (4). O programa de segurança não clínica Mim8 em macacos cynomolgus mostrou que a administração subcutânea de até 3 mg/kg/semana (várias vezes maior que a exposição clínica esperada) durante 26 semanas resultou em efeitos farmacodinâmicos relevantes, observados na geração de trombina e APTT, sem sinais de trombos ou ativação excessiva da coagulação. Até agora, a atividade pró-coagulante Mim8 foi avaliada apenas em amostras de plasma pobre em plaquetas (5,6)

Este estudo in vitro tem como objetivo avaliar a TGA para monitorar Mim8. Nossa hipótese é que os perfis de TG (ETP e pico de trombina) podem ser diferentes com diferentes gatilhos usados. Recentemente, modificamos a TGA para detectar melhor a atividade hemostática do emicizumabe, usando um gatilho combinado (baixo TF + baixo FIXa). Diferentemente do emicizumabe, o Mim8 estimula a atividade proteolítica do FIXa na faixa de 15.000 vezes. As condições do teste TGA podem, portanto, ser diferentes para Mim8 e emicizumab.