VALUTAZIONE DELLA CAPACITÀ EMOSTATICA COMPLESSIVA DEL MIM8 CON SAGGI DI EMOSTASI GLOBALE E ULTRASTRUTTURA DEL COAGULO DI FIBRINA (Mim8-TGT)

L'emofilia A è una malattia legata all'X caratterizzata da una carenza del fattore VIII. La caratteristica clinica di questa malattia è l'aumento della tendenza al sanguinamento spontaneo, con emartro che rappresenta il 90% delle emorragie. Oltre allo sviluppo dell'artropatia emofilica, la comparsa di alloanticorpi che inibiscono l'attività coagulante del FVIII rimane la complicanza più temuta legata al trattamento dell'emofilia A. Il 30% dei pazienti affetti da emofilia A sviluppa questi inibitori, rendendo inefficace il trattamento con la terapia sostitutiva standard . Fino all’approvazione di emicizumab, gli agenti bypassanti come il concentrato del complesso protrombinico attivato (aPCC) e il fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa) erano le uniche terapie approvate per il trattamento dell’emofilia A con inibitori. La risposta al bypass della terapia è spesso imprevedibile, variabile e difficile da monitorare.

Emicizumab è un anticorpo bispecifico di prima generazione che mima l’attività del FVIIIa nel complesso tenasi. All'inizio dello studio clinico HAVEN 1 con emicizumab (1), sono stati segnalati casi di microangiopatia trombotica (TMA) ed eventi trombotici quando in media una quantità cumulativa >100 U/kg/24 ore di aPCC è stata somministrata per 24 ore o più a pazienti trattati con emicizumab, con conseguente aggiustamento del protocollo per lo studio HAVEN 1 e gli studi successivi per raccomandare l'uso delle dosi più basse di agenti bypassanti previsti per ottenere l'emostasi ed evitare, se possibile, la combinazione di emicizumab e aPCC. Finora le uniche strategie proposte per il trattamento degli eventi di emorragia intercorrente nei pazienti in profilassi con emicizumab includono rFVIIa, FVIII nei pazienti con un basso titolo di inibitori e dosi più basse di aPCC, sapendo che emicizumab fornisce un livello esistente di generazione di trombina. (2) Sebbene l’esatto meccanismo che porta allo sviluppo delle complicanze trombotiche (TMA e TEV) rimanga poco conosciuto, molti hanno ipotizzato l’accumulo di FIX e FX, i substrati di emicizumab, con dosi multiple di aPCC (3)

Mim8 è un nuovo mimetico del FVIIIa di prossima generazione progettato per il trattamento profilattico sottocutaneo di pazienti con HA con e senza inibitori. Mim8 è un anticorpo bispecifico completamente umano che imita la funzione del FVIIIa collegando FIXa e FX sulla superficie fosfolipidica delle piastrine attivate, migliorando l'attività proteolitica di FIXa e facilitando così l'efficace attivazione di FX. I dati provenienti da studi che utilizzano sangue umano simile all'HA in vitro, nonché modelli murini di HA in vivo, indicano che Mim8 è circa 15 volte più potente di un analogo di sequenza identico (SIA) dell'emicizumab mimetico del FVIII (4). Il programma di sicurezza preclinico Mim8 nelle scimmie cynomolgus ha dimostrato che la somministrazione sottocutanea fino a 3 mg/kg/settimana (molte volte maggiore dell'esposizione clinica prevista) per 26 settimane ha prodotto effetti farmacodinamici rilevanti, osservati nella generazione di trombina e nell'APTT, senza segni di trombi. o eccessiva attivazione della coagulazione. Finora, l’attività procoagulante di Mim8 è stata valutata solo in campioni di plasma povero di piastrine (5,6)

Questo studio in vitro mira a valutare il TGA per monitorare Mim8. Abbiamo ipotizzato che i profili TG (ETP e picco della trombina) possano essere diversi a seconda dei diversi trigger utilizzati. Recentemente abbiamo modificato il TGA per rilevare meglio l'attività emostatica di emicizumab, utilizzando un trigger combinato (TF basso + FIXa basso). A differenza di emicizumab, Mim8 stimola l’attività proteolitica di FIXa nell’ordine di 15.000 volte. Le condizioni del test TGA possono quindi essere diverse per Mim8 ed emicizumab.