EVALUERING AF DEN OVERORDNEDE HÆMOSTATISKE KAPACITET AF MIM8 MED GLOBALE HÆMOSTASEASSAYS OG FIBRINKOGEL ULTRASTRUKTUR (Mim8-TGT)

Hæmofili A er en X-forbundet lidelse karakteriseret ved en mangel på faktor VIII. Det kliniske kendetegn ved denne sygdom er øget tendens til spontan blødning med hæmartrose, der tegner sig for 90% af blødningerne. Ud over udvikling af hæmofil artropati er fremkomsten af ​​alloantistoffer, der hæmmer koagulantaktiviteten af ​​FVIII, den mest frygtede komplikation relateret til behandlingen af ​​hæmofili A. 30 % af patienterne med hæmofili A udvikler disse inhibitorer, hvilket gør behandling med standard substitutionsterapi ineffektiv. . Indtil godkendelsen af ​​emicizumab var omgåelsesmidler som aktiveret protrombinkomplekskoncentrat (aPCC) og aktiveret rekombinant aktiveret faktor VII (rFVIIa) de eneste godkendte behandlinger til behandling af hæmofili A med inhibitorer. Responsen på bypassbehandling er ofte uforudsigelig, variabel og svær at overvåge.

Emicizumab er et førstegenerations bispecifikt antistof, der efterligner aktiviteten af ​​FVIIIa i tenasekompleks. Tidligt i det kliniske forsøg med HAVEN 1 med emicizumab (1) blev tilfælde af trombotisk mikroangiopati (TMA) og trombotiske hændelser rapporteret, når der i gennemsnit blev administreret en kumulativ mængde på >100 U/kg/24 timer af aPCC i 24 timer eller mere til patienter, der får emicizumab, hvilket resulterer i en protokoljustering for HAVEN 1-studiet og efterfølgende forsøg for at anbefale brug af de laveste doser af bypass-midler, der forventes at opnå hæmostase, og undgå kombinationen af ​​emicizumab og aPCC, hvis det er muligt. Indtil videre er de eneste foreslåede strategier til behandling af hændelser med gennembrudsblødninger hos patienter i emicizumab-profylakse inkluderet rFVIIa, FVIII hos patienter med en lav titer af inhibitorer og lavere doser af aPCC, velvidende at emicizumab giver et eksisterende niveau af thrombingenerering. (2) Mens den nøjagtige mekanisme, der fører til udvikling af trombotiske komplikationer (TMA og VTE) stadig er dårligt forstået, spekulerede mange i akkumuleringen af ​​FIX og FX, substraterne for emicizumab, med flere doser af aPCC (3)

Mim8 er en ny, næste generation af FVIIIa-mimetik designet til subkutan profylaktisk behandling af patienter med HA med og uden inhibitorer. Mim8 er et fuldt humant, bispecifikt antistof, der efterligner FVIIIa-funktionen ved at bygge bro mellem FIXa og FX på phospholipidoverfladen af ​​aktiverede blodplader, hvilket øger den proteolytiske aktivitet af FIXa og dermed letter effektiv FX-aktivering. Data fra undersøgelser med in vitro HA-lignende humant blod såvel som in vivo HA-musemodeller indikerer, at Mim8 er ~15 gange mere potent end en identisk sekvensanalog (SIA) af FVIII-mimetikken emicizumab (4). Mim8 ikke-kliniske sikkerhedsprogram hos cynomolgusaber viste, at subkutan administration på op til 3 mg/kg/uge (adskillige gange større end forventet klinisk eksponering) i 26 uger resulterede i relevante farmakodynamiske effekter, observeret i thrombindannelse og APTT, uden tegn på tromber. eller overdreven koagulationsaktivering. Hidtil er Mim8 prokoagulant aktivitet kun evalueret i blodpladefattige plasmaprøver (5,6)

Denne in vitro undersøgelse har til formål at evaluere TGA for at overvåge Mim8. Vi antog, at TG-profiler (ETP og peak thrombin) kan være forskellige med forskellige anvendte triggere. Vi modificerede for nylig TGA for bedre at detektere hæmostatisk aktivitet af emicizumab ved at bruge en kombineret trigger (lav TF+lav FIXa). Til forskel fra emicizumab stimulerer Mim8 den proteolytiske aktivitet af FIXa i området 15.000 gange. TGA-testbetingelser kan derfor være forskellige for Mim8 og emicizumab.