전역 지혈 분석 및 피브린 응고 초구조화를 통한 MIM8의 전반적인 지혈 용량 평가 (Mim8-TGT)

혈우병 A는 인자 VIII의 결핍을 특징으로 하는 X 연관 장애입니다. 이 질환의 임상적 특징은 출혈의 90%를 차지하는 혈관절증으로 인해 자발적 출혈 경향이 증가한다는 것입니다. 혈우병성 관절병증 발병 외에도 FVIII의 응고 활성을 억제하는 동종항체의 출현은 혈우병 A 치료와 관련하여 가장 두려운 합병증으로 남아 있습니다. 혈우병 A 환자의 30%에서 이러한 억제제가 발생하므로 표준 대체 요법 치료가 효과적이지 않습니다. . 에미시주맙이 승인되기 전까지 활성화된 프로트롬빈 복합체 농축물(aPCC) 및 활성화된 재조합 활성화 인자 VII(rFVIIa)와 같은 우회 약물은 억제제와 함께 A형 혈우병 치료에 승인된 유일한 치료법이었습니다. 우회요법에 대한 반응은 예측할 수 없고 가변적이며 모니터링하기 어려운 경우가 많습니다.

Emicizumab은 테나제 복합체에서 FVIIIa의 활성을 모방하는 1세대 이중특이적 항체입니다. 에미시주맙을 사용한 HAVEN 1 임상시험(1) 초기에 평균 누적량 >100 U/kg/24시간의 aPCC를 24시간 이상 투여한 경우 혈전성 미세혈관병증(TMA) 및 혈전증 사례가 보고되었습니다. 에미시주맙을 투여받는 환자에게 지혈을 달성할 것으로 예상되는 우회제의 가장 낮은 용량을 사용하고 가능한 경우 에미시주맙과 aPCC의 병용을 피하도록 권장하기 위해 HAVEN 1 시험 및 후속 시험에 대한 프로토콜 조정이 이루어졌습니다. 지금까지 에미시주맙 예방요법을 받는 환자의 돌발 출혈 사건을 치료하기 위해 제안된 유일한 전략은 rFVIIa, 저역가 억제제를 사용하는 환자의 FVIII, 그리고 에미시주맙이 기존 수준의 트롬빈 생성을 제공한다는 사실을 알고 있는 저용량 aPCC를 포함합니다. (2) 혈전성 합병증(TMA 및 VTE)의 발생을 초래하는 정확한 기전은 여전히 ​​잘 알려져 있지 않지만, 많은 사람들은 aPCC의 다회 투여로 에미시주맙의 기질인 FIX 및 FX의 축적에 대해 추측하고 있습니다(3)

Mim8은 억제제 유무에 관계없이 HA 환자의 피하 예방적 치료를 위해 설계된 새로운 차세대 FVIIIa 모방체입니다. Mim8은 활성화된 혈소판의 인지질 표면에 FIXa와 FX를 연결하여 FIXa의 단백질 분해 활성을 향상시켜 효과적인 FX 활성화를 촉진함으로써 FVIIIa 기능을 모방하는 완전 인간 이중특이적 항체입니다. 시험관 내 HA 유사 인간 혈액 및 생체 내 HA 마우스 모델을 사용한 연구의 데이터에 따르면 Mim8은 FVIII 모방체 emicizumab의 SIA(서열 동일 유사체)보다 약 15배 더 강력합니다(4). 시노몰구스 원숭이를 대상으로 한 Mim8 비임상 안전성 프로그램은 26주 동안 최대 3mg/kg/주(예상된 임상 노출보다 몇 배 더 큼)를 피하 투여하면 혈전 징후 없이 트롬빈 생성 및 APTT에서 관찰되는 관련 약력학 효과를 나타냄을 보여주었습니다. 또는 과도한 응고 활성화. 지금까지 Mim8 응고 촉진 활성은 혈소판이 부족한 혈장 샘플에서만 평가되었습니다(5,6).

이 시험관 내 연구는 Mim8을 모니터링하기 위해 TGA를 평가하는 것을 목표로 합니다. 우리는 TG 프로필(ETP 및 최고 트롬빈)이 사용된 다양한 유발 요인에 따라 다를 수 있다는 가설을 세웠습니다. 우리는 최근 결합된 트리거(낮은 TF + 낮은 FIXa)를 사용하여 emicizumab의 지혈 활동을 더 잘 감지하기 위해 TGA를 수정했습니다. emiizumab과 다르게 Mim8은 FIXa의 단백질 분해 활성을 15,000배 범위로 자극합니다. 따라서 Mim8과 emicizumab의 경우 TGA 테스트 조건이 다를 수 있습니다.