ÉVALUATION DE LA CAPACITÉ HÉMOSTATIQUE GLOBALE DE MIM8 AVEC TESTS D'HÉMOSTASE GLOBALE ET ULTRASTRUCTURE DE CAILOT DE FIBRINE (Mim8-TGT)

L'hémophilie A est une maladie liée à l'X caractérisée par un déficit en facteur VIII. La caractéristique clinique de cette maladie est une tendance accrue aux saignements spontanés, l'hémarthrose représentant 90 % des hémorragies. Outre le développement de l'arthropathie hémophile, l'émergence d'alloanticorps qui inhibent l'activité coagulante du FVIII reste la complication la plus redoutée liée au traitement de l'hémophilie A. 30 % des patients atteints d'hémophilie A développent ces inhibiteurs, rendant inefficace le traitement par thérapie substitutive standard. . Jusqu'à l'approbation de l'emicizumab, les agents de contournement comme le concentré de complexe prothrombique activé (aPCC) et le facteur VII activé recombinant activé (rFVIIa) étaient les seuls traitements approuvés pour le traitement de l'hémophilie A avec des inhibiteurs. La réponse au traitement de contournement est souvent imprévisible, variable et difficile à surveiller.

L'émicizumab est un anticorps bispécifique de première génération imitant l'activité du FVIIIa dans le complexe tenase. Au début de l'essai clinique HAVEN 1 avec l'emicizumab (1), des cas de microangiopathie thrombotique (MAT) et d'événements thrombotiques ont été signalés lorsqu'en moyenne une quantité cumulée > 100 U/kg/24 heures d'aPCC était administrée pendant 24 heures ou plus pour patients recevant de l'émicizumab, ce qui a entraîné un ajustement du protocole pour l'essai HAVEN 1 et les essais ultérieurs afin de recommander l'utilisation des doses les plus faibles d'agents de contournement attendues pour obtenir l'hémostase et d'éviter si possible l'association d'émicizumab et d'aPCC. Jusqu'à présent, les seules stratégies proposées pour traiter les hémorragies intermenstruelles chez les patients sous prophylaxie par l'émicizumab incluent le rFVIIa, le FVIII chez les patients présentant un faible titre d'inhibiteurs et des doses plus faibles d'aPCC, sachant que l'emicizumab fournit un niveau existant de génération de thrombine. (2) Alors que le mécanisme exact conduisant au développement de complications thrombotiques (MAT et TEV) reste mal compris, beaucoup ont spéculé sur l'accumulation de FIX et FX, les substrats de l'emicizumab, avec des doses multiples d'aPCC (3)

Mim8 est un nouveau mimétique du FVIIIa de nouvelle génération conçu pour le traitement prophylactique sous-cutané des patients atteints d'HA avec et sans inhibiteurs. Mim8 est un anticorps bispécifique entièrement humain qui imite la fonction du FVIIIa en reliant le FIXa et le FX sur la surface phospholipidique des plaquettes activées, améliorant ainsi l'activité protéolytique du FIXa et facilitant ainsi une activation efficace du FX. Les données d'études utilisant du sang humain de type HA in vitro, ainsi que des modèles de souris HA in vivo, indiquent que Mim8 est environ 15 fois plus puissant qu'un analogue de séquence identique (SIA) de l'émicizumab mimétique du FVIII (4). Le programme de sécurité non clinique Mim8 chez le singe cynomolgus a montré que l'administration sous-cutanée allant jusqu'à 3 mg/kg/semaine (plusieurs fois supérieure à l'exposition clinique attendue) pendant 26 semaines entraînait des effets pharmacodynamiques pertinents, observés dans la génération de thrombine et l'APTT, sans signe de thrombus. ou une activation excessive de la coagulation. Jusqu'à présent, l'activité procoagulante de Mim8 a été évaluée uniquement dans des échantillons de plasma pauvres en plaquettes (5,6).

Cette étude in vitro vise à évaluer TGA pour surveiller Mim8. Nous avons émis l’hypothèse que les profils TG (ETP et pic de thrombine) pourraient être différents selon les déclencheurs utilisés. Nous avons récemment modifié le TGA pour mieux détecter l'activité hémostatique de l'emicizumab, en utilisant un déclencheur combiné (faible TF + faible FIXa). Contrairement à l’emicizumab, Mim8 stimule l’activité protéolytique du FIXa de l’ordre de 15 000 fois. Les conditions du test TGA peuvent donc être différentes pour Mim8 et l’emicizumab.