EVALUACIÓN DE LA CAPACIDAD HEMOSTÁTICA GLOBAL DE MIM8 CON ENSAYOS DE HEMOSTASIA GLOBAL Y ULTRAESTRUCTURA DEL COÁGULO DE FIBRINA (Mim8-TGT)

La hemofilia A es un trastorno ligado al cromosoma X caracterizado por una deficiencia del factor VIII. La característica clínica de esta enfermedad es una mayor tendencia al sangrado espontáneo y la hemartrosis representa el 90% de las hemorragias. Además del desarrollo de artropatía hemofílica, la aparición de aloanticuerpos que inhiben la actividad coagulante del FVIII sigue siendo la complicación más temida relacionada con el tratamiento de la hemofilia A. El 30% de los pacientes con hemofilia A desarrollan estos inhibidores, lo que hace que el tratamiento con terapia de reemplazo estándar sea ineficaz. . Hasta la aprobación de emicizumab, los agentes de derivación como el concentrado de complejo de protrombina activado (aPCC) y el factor VII recombinante activado (rFVIIa) eran las únicas terapias aprobadas para el tratamiento de la hemofilia A con inhibidores. La respuesta a la terapia de derivación suele ser impredecible, variable y difícil de controlar.

Emicizumab es un anticuerpo biespecífico de primera generación que imita la actividad del FVIIIa en el complejo tenasa. Al principio del ensayo clínico HAVEN 1 con emicizumab (1), se informaron casos de microangiopatía trombótica (MAT) y eventos trombóticos cuando, en promedio, se administró una cantidad acumulada de >100 U/kg/24 horas de aPCC durante 24 horas o más a pacientes que reciben emicizumab, lo que resultó en un ajuste del protocolo para el ensayo HAVEN 1 y los ensayos posteriores para recomendar el uso de las dosis más bajas de agentes de derivación que se espera que logren la hemostasia y evitar la combinación de emicizumab y aPCC si es posible. Hasta ahora, las únicas estrategias propuestas para tratar eventos de hemorragia intermenstrual en pacientes que reciben profilaxis con emicizumab incluyen rFVIIa, FVIII en pacientes con un título bajo de inhibidores y dosis más bajas de aPCC, sabiendo que emicizumab proporciona un nivel existente de generación de trombina. (2) Si bien el mecanismo exacto que conduce al desarrollo de complicaciones trombóticas (MAT y TEV) sigue siendo poco conocido, muchos especularon sobre la acumulación de FIX y FX, los sustratos de emicizumab, con dosis múltiples de aPCC (3).

Mim8 es un novedoso mimético de FVIIIa de próxima generación diseñado para el tratamiento profiláctico subcutáneo de pacientes con HA con y sin inhibidores. Mim8 es un anticuerpo biespecífico completamente humano que imita la función del FVIIIa al unir FIXa y FX en la superficie de fosfolípidos de las plaquetas activadas, mejorando la actividad proteolítica de FIXa y facilitando así la activación efectiva del FX. Los datos de estudios que utilizan sangre humana similar a HA in vitro, así como modelos de ratón HA in vivo, indican que Mim8 es aproximadamente 15 veces más potente que un análogo de secuencia idéntica (SIA) del mimético FVIII emicizumab (4). El programa de seguridad no clínico Mim8 en monos cynomolgus demostró que la administración subcutánea de hasta 3 mg/kg/semana (varias veces mayor que la exposición clínica esperada) durante 26 semanas produjo efectos farmacodinámicos relevantes, observados en la generación de trombina y APTT, sin signos de trombos. o activación excesiva de la coagulación. Hasta ahora, la actividad procoagulante de Mim8 se evaluó únicamente en muestras de plasma pobre en plaquetas (5,6)

Este estudio in vitro tiene como objetivo evaluar TGA para monitorear Mim8. Presumimos que los perfiles de TG (ETP y trombina máxima) pueden ser diferentes según los diferentes desencadenantes utilizados. Recientemente modificamos TGA para detectar mejor la actividad hemostática de emicizumab, mediante el uso de un disparador combinado (TF bajo + FIXa bajo). A diferencia de emicizumab, Mim8 estimula la actividad proteolítica de FIXa en el rango de 15.000 veces. Por lo tanto, las condiciones de la prueba TGA pueden ser diferentes para Mim8 y emicizumab.