BEWERTUNG DER GESAMTEN HÄMOSTATISCHEN KAPAZITÄT VON MIM8 MIT GLOBAL HAEMOSTASE ASSAYS UND FIBRIN CLOT ULTRASTRUCTURE (Mim8-TGT)

Hämophilie A ist eine X-chromosomale Erkrankung, die durch einen Mangel an Faktor VIII gekennzeichnet ist. Das klinische Kennzeichen dieser Erkrankung ist eine erhöhte Neigung zu spontanen Blutungen, wobei Hämarthrosen 90 % der Blutungen ausmachen. Neben der Entwicklung einer hämophilen Arthropathie bleibt das Auftreten von Alloantikörpern, die die gerinnungshemmende Aktivität von FVIII hemmen, die am meisten gefürchtete Komplikation im Zusammenhang mit der Behandlung von Hämophilie A. 30 % der Patienten mit Hämophilie A entwickeln diese Inhibitoren, wodurch die Behandlung mit der Standardersatztherapie unwirksam wird . Bis zur Zulassung von Emicizumab waren Bypassing-Wirkstoffe wie aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (aPCC) und aktivierter rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa) die einzigen zugelassenen Therapien zur Behandlung von Hämophilie A mit Inhibitoren. Die Reaktion auf eine Bypassing-Therapie ist oft unvorhersehbar, variabel und schwer zu überwachen.

Emicizumab ist ein bispezifischer Antikörper der ersten Generation, der die Aktivität von FVIIIa im Tenase-Komplex nachahmt. Zu Beginn der klinischen Studie HAVEN 1 mit Emicizumab (1) wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) und thrombotischen Ereignissen gemeldet, wenn durchschnittlich eine kumulative Menge von >100 U/kg/24 Stunden aPCC über 24 Stunden oder länger verabreicht wurde Patienten, die Emicizumab erhalten, führten zu einer Protokollanpassung für die HAVEN-1-Studie und nachfolgende Studien, um die Verwendung der niedrigsten Dosen von Bypassing-Mitteln zu empfehlen, von denen erwartet wird, dass sie eine Blutstillung erreichen, und die Kombination von Emicizumab und aPCC nach Möglichkeit zu vermeiden. Bisher umfassen die einzigen vorgeschlagenen Strategien zur Behandlung von Durchbruchblutungen bei Patienten unter Emicizumab-Prophylaxe rFVIIa, FVIII bei Patienten mit einem niedrigen Inhibitortiter und niedrigere aPCC-Dosen, wobei bekannt ist, dass Emicizumab für ein bestehendes Maß an Thrombinbildung sorgt. (2) Während der genaue Mechanismus, der zur Entstehung thrombotischer Komplikationen (TMA und VTE) führt, noch immer kaum verstanden ist, spekulierten viele über die Akkumulation von FIX und FX, den Substraten von Emicizumab, bei mehreren Dosen von aPCC (3).

Mim8 ist ein neuartiges FVIIIa-Mimetikum der nächsten Generation, das für die subkutane prophylaktische Behandlung von Patienten mit HA mit und ohne Inhibitoren entwickelt wurde. Mim8 ist ein vollständig menschlicher, bispezifischer Antikörper, der die FVIIIa-Funktion nachahmt, indem er FIXa und FX auf der Phospholipidoberfläche aktivierter Blutplättchen verbindet, die proteolytische Aktivität von FIXa erhöht und so eine effektive FX-Aktivierung erleichtert. Daten aus Studien mit in vitro HA-ähnlichem menschlichem Blut sowie in vivo HA-Mausmodellen weisen darauf hin, dass Mim8 etwa 15-fach wirksamer ist als ein sequenzidentisches Analogon (SIA) des FVIII-Mimetikums Emicizumab (4). Das nichtklinische Sicherheitsprogramm Mim8 bei Javaneraffen zeigte, dass die subkutane Verabreichung von bis zu 3 mg/kg/Woche (ein Vielfaches der erwarteten klinischen Exposition) über 26 Wochen zu relevanten pharmakodynamischen Wirkungen führte, die bei der Thrombinbildung und APTT beobachtet wurden, ohne Anzeichen von Thromben oder übermäßige Gerinnungsaktivierung. Bisher wurde die prokoagulierende Aktivität von Mim8 nur in blutplättchenarmen Plasmaproben untersucht (5,6)

Ziel dieser In-vitro-Studie ist die Evaluierung von TGA zur Überwachung von Mim8. Wir stellten die Hypothese auf, dass die TG-Profile (ETP und Peak-Thrombin) bei verschiedenen verwendeten Auslösern unterschiedlich sein könnten. Wir haben kürzlich die TGA modifiziert, um die hämostatische Aktivität von Emicizumab mithilfe eines kombinierten Triggers (niedriger TF + niedriger FIXa) besser erkennen zu können. Anders als Emicizumab stimuliert Mim8 die proteolytische Aktivität von FIXa um das 15.000-fache. Die TGA-Testbedingungen können daher für Mim8 und Emicizumab unterschiedlich sein.