EVALUATIE VAN DE ALGEMENE HEMOSTATISCHE CAPACITEIT VAN MIM8 MET WERELDWIJDE HAEMOSTASE-ASSAYS EN ULTRASTRUCTUUR VAN FIBRINESTOLSEL (Mim8-TGT)

Hemofilie A is een X-gebonden aandoening die wordt gekenmerkt door een tekort aan factor VIII. Het klinische kenmerk van deze ziekte is een verhoogde neiging tot spontane bloedingen, waarbij hemartrose verantwoordelijk is voor 90% van de bloedingen. Naast de ontwikkeling van hemofilie arthropathie blijft de opkomst van alloantilichamen die de stollingsactiviteit van FVIII remmen de meest gevreesde complicatie die verband houdt met de behandeling van hemofilie A. 30% van de patiënten met hemofilie A ontwikkelt deze remmers, waardoor behandeling met standaardvervangingstherapie ineffectief wordt. . Tot de goedkeuring van emicizumab waren bypassing agents zoals geactiveerd protrombinecomplexconcentraat (aPCC) en geactiveerde recombinant geactiveerde factor VII (rFVIIa) de enige goedgekeurde therapieën voor de behandeling van hemofilie A met remmers. De reactie op het omzeilen van therapie is vaak onvoorspelbaar, variabel en moeilijk te controleren.

Emicizumab is een bispecifiek antilichaam van de eerste generatie dat de activiteit van FVIIIa in het tenase-complex nabootst. In het begin van het HAVEN 1 klinische onderzoek met emicizumab (1) werden gevallen van trombotische microangiopathie (TMA) en trombotische voorvallen gemeld wanneer gemiddeld een cumulatieve hoeveelheid van >100 E/kg/24 uur aPCC gedurende 24 uur of langer werd toegediend aan de patiënt. patiënten die emicizumab kregen, resulterend in een protocolaanpassing voor het HAVEN 1-onderzoek en daaropvolgende onderzoeken om het gebruik van de laagste doses bypassing agents aan te bevelen die naar verwachting hemostase zullen bereiken, en het vermijden van de combinatie van emicizumab en aPCC indien mogelijk. Tot nu toe zijn de enige voorgestelde strategieën voor de behandeling van doorbraakbloedingen bij patiënten die profylaxe met emicizumab krijgen onder meer rFVIIa, FVIII bij patiënten met een lage titer aan remmers en lagere doses aPCC, wetende dat emicizumab een bestaand niveau van trombinegeneratie oplevert. (2) Hoewel het exacte mechanisme dat leidt tot de ontwikkeling van trombotische complicaties (TMA en VTE) nog steeds slecht wordt begrepen, speculeren velen over de accumulatie van FIX en FX, de substraten van emicizumab, met meerdere doses aPCC (3).

Mim8 is een nieuwe FVIIIa-mimetica van de volgende generatie, ontworpen voor de subcutane profylactische behandeling van patiënten met HA, met en zonder remmers. Mim8 is een volledig menselijk, bispecifiek antilichaam dat de functie van FVIIIa nabootst door FIXa en FX op het fosfolipideoppervlak van geactiveerde bloedplaatjes te overbruggen, waardoor de proteolytische activiteit van FIXa wordt versterkt en zo effectieve FX-activering wordt vergemakkelijkt. Gegevens uit onderzoeken met in vitro HA-achtig menselijk bloed, evenals in vivo HA-muismodellen, geven aan dat Mim8 ~15 keer krachtiger is dan een sequentie-identieke analoog (SIA) van de FVIII-mimetische emicizumab (4). Het niet-klinische Mim8-veiligheidsprogramma bij cynomolgus-apen toonde aan dat subcutane toediening van maximaal 3 mg/kg/week (veelvoudig groter dan de verwachte klinische blootstelling) gedurende 26 weken resulteerde in relevante farmacodynamische effecten, waargenomen bij de vorming van trombine en APTT, zonder tekenen van trombi. of overmatige stollingsactivatie. Tot nu toe werd de procoagulantactiviteit van Mim8 alleen geëvalueerd in bloedplaatjesarme plasmamonsters (5,6)

Deze in vitro studie heeft tot doel TGA te evalueren om Mim8 te monitoren. Onze hypothese was dat TG-profielen (ETP en piektrombine) verschillend kunnen zijn als er verschillende triggers worden gebruikt. We hebben onlangs TGA aangepast om de hemostatische activiteit van emicizumab beter te detecteren, door een gecombineerde trigger te gebruiken (lage TF+lage FIXa). Anders dan emicizumab stimuleert Mim8 de proteolytische activiteit van FIXa in een bereik van 15.000 maal. TGA-testomstandigheden kunnen daarom verschillend zijn voor Mim8 en emicizumab.