OCENA CAŁKOWITEJ WYDAJNOŚCI HEMOSTATYCZNEJ MIM8 PRZY UŻYCIU GLOBALNYCH TESTÓW HEMOSTAZY I ULTRASTRUKTURY Skrzepu Fibrynowego (Mim8-TGT)

Hemofilia A jest chorobą sprzężoną z chromosomem X, charakteryzującą się niedoborem czynnika VIII. Cechą kliniczną tej choroby jest zwiększona skłonność do samoistnych krwawień z krwiakiem stawowym, stanowiącym 90% krwotoków. Oprócz rozwoju artropatii hemofilnej pojawienie się alloprzeciwciał hamujących aktywność koagulacyjną FVIII pozostaje najbardziej przerażającym powikłaniem związanym z leczeniem hemofilii A. U 30% pacjentów z hemofilią A powstają te inhibitory, przez co leczenie standardową terapią zastępczą staje się nieskuteczne . Do czasu zatwierdzenia emicizumabu środki omijające, takie jak aktywowany koncentrat kompleksu protrombiny (aPCC) i aktywowany rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa), były jedynymi zatwierdzonymi terapiami w leczeniu hemofilii A za pomocą inhibitorów. Odpowiedź na leczenie omijające jest często nieprzewidywalna, zmienna i trudna do monitorowania.

Emicizumab jest przeciwciałem bispecyficznym pierwszej generacji naśladującym aktywność FVIIIa w kompleksie tenazy. Na początku badania klinicznego HAVEN 1 z emicizumabem (1) zgłaszano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) i zdarzeń zakrzepowych, gdy średnio skumulowana ilość >100 j./kg/24 godziny aPCC była podana przez 24 godziny lub dłużej pacjentów otrzymujących emicizumab, co doprowadziło do dostosowania protokołu badania HAVEN 1 i kolejnych badań w celu zalecenia stosowania najniższych dawek leków omijających, od których oczekuje się osiągnięcia hemostazy, oraz unikania, jeśli to możliwe, skojarzenia emicizumabu i aPCC. Jak dotąd jedyne zaproponowane strategie leczenia krwawień przełomowych u pacjentów otrzymujących profilaktykę emicizumabem obejmują rFVIIa, FVIII u pacjentów z niskim mianem inhibitorów i niższe dawki aPCC, wiedząc, że emicizumab zapewnia istniejący poziom wytwarzania trombiny. (2) Chociaż dokładny mechanizm prowadzący do rozwoju powikłań zakrzepowych (TMA i VTE) pozostaje słabo poznany, wiele osób spekuluje na temat akumulacji FIX i FX, substratów emicizumabu, z wielokrotnymi dawkami aPCC (3).

Mim8 to nowatorski mimetyk FVIIIa nowej generacji przeznaczony do podskórnego, profilaktycznego leczenia pacjentów z HA z inhibitorami i bez. Mim8 jest w pełni ludzkim, bispecyficznym przeciwciałem, które naśladuje funkcję FVIIIa poprzez mostkowanie FIXa i FX na fosfolipidowej powierzchni aktywowanych płytek krwi, wzmacniając aktywność proteolityczną FIXa, a tym samym ułatwiając skuteczną aktywację FX. Dane z badań z wykorzystaniem ludzkiej krwi in vitro podobnej do HA, a także mysich modeli HA in vivo wskazują, że Mim8 jest ~15 razy silniejszy niż analog o identycznej sekwencji (SIA) emicizumabu naśladującego FVIII (4). Niekliniczny program bezpieczeństwa Mim8 u małp cynomolgus wykazał, że podskórne podawanie dawki do 3 mg/kg/tydzień (kilkukrotnie większa niż oczekiwana ekspozycja kliniczna) przez 26 tygodni powodowało istotne efekty farmakodynamiczne, obserwowane w zakresie wytwarzania trombiny i APTT, bez objawów zakrzepów. lub nadmierna aktywacja krzepnięcia. Dotychczas aktywność prokoagulacyjną Mim8 oceniano jedynie w próbkach osocza ubogich w płytki krwi (5,6)

Celem tego badania in vitro jest ocena TGA w celu monitorowania Mim8. Postawiliśmy hipotezę, że profile TG (ETP i szczytowa trombina) mogą się różnić w zależności od zastosowanych różnych czynników wyzwalających. Niedawno zmodyfikowaliśmy TGA, aby lepiej wykrywać aktywność hemostatyczną emicizumabu, stosując łączony czynnik wyzwalający (niski TF + niski FIXa). W odróżnieniu od emicizumabu, Mim8 stymuluje aktywność proteolityczną FIXa w zakresie 15 000-krotnie. Warunki testu TGA mogą być zatem różne dla Mim8 i emicizumabu.