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マルファン研究における心血管重症度のゲノム全体にわたるエピスタシス (GEMS)

2024年2月5日 更新者：University Hospital, Antwerp

マルファン症候群 (MFS) は、眼、骨格、心血管系に多面発現を伴う常染色体優性結合組織疾患です。 罹患率と死亡率は主に大動脈起始部動脈瘤の解離と破裂によって決まります。 細胞外マトリックスタンパク質フィブリリン-1をコードする遺伝子であるFBN1の変異は、この症状の遺伝的原因であることが十分に確立されていますが、原因となるFBN1変異の性質や位置と表現型の結果との間には相関性が非常に低いです。 実際、家族内および家族間の幅広い表現型の変動が観察されます。 したがって、家族全員に同一の一次突然変異があっても、完全に無症状から若年時の大動脈解離による突然死まで、臨床スペクトルは大きく異なります。 この変動の根底にある正確なメカニズムは、依然としてほとんど解明されていません。

したがって、一次変異の機能的影響をより深く理解することが非常に必要であり、これらの影響を変更する遺伝的変異の同定がますます重要になっています。 このプロジェクトでは、マルファン症候群大動脈症に関する母なる自然自体の修正能力を発見するために、さまざまな革新的な戦略を慎重に選択しました。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

このプロジェクトでは、マルファン症候群の心血管、より具体的には TAAD (胸部大動脈瘤解離) の発現性に焦点を当てます。 FBN1 (フィブリリン-1) で最も頻繁に発生し、大動脈疾患の発現性が顕著な変異は p.Ile2585Thr です。 c.7754T>C および p.Ala882Val。 c.2645C>T)。 使用する母集団を p.Ile2585Thr に制限します。これが最大の集団であるため、c.7754T>C 突然変異。

同一の FBN1 変異を持つマルファン症候群の被験者は、同じ家族内であっても、さまざまな大動脈疾患の発現性を示します。 我々は、心血管表現型の変動は遺伝的修飾因子の制御下にあると仮説を立てています。

最初のアプローチ戦略には、大動脈瘤疾患の重症度（Z スコア、手術のタイミング、および手動による専門家のキュレーションに基づく）に応じて、重大な変動性の大動脈疾患発現性を示す特定の FBN1 変異の保因者のランク付けが含まれます。 我々は、これらの変異を保有する個人を、軽度または大動脈疾患のない（UMC、影響を受けていない変異保有者）、重篤な疾患を患っている（AMC、影響を受けた変異保有者）、および不確定なデータを持つ参加者の3つのグループに層別化します。

2 番目のアプローチは、WGS (全ゲノム配列決定) と連鎖解析を使用した 25% の極端なコホート (AMC および UMC) の分子特性評価です。

最後に、重症変異保有者（AMC）10名と影響を受けていない変異保有者（UMC）10名、および対照2名の末梢血単核球（PBMC）をiPSC（人工多能性幹細胞）に再プログラムする。 これらの細胞は最終的に VSMC (VasculairSmoth Muscle Cells) に分化します。 iPSC と VSMC のゲノムの完全性と同一性は、RT-PCR と免疫細胞化学を使用して検証されます。

トランスクリプトーム（すなわち、 RNA シーケンス）データは、これらの特定の人工多能性幹細胞由来血管平滑筋細胞 (iPSC-VSMC) から取得されます。

AMC と UMC iPSC-VSMC を比較する際に、両方のデータ タイプの同期を介して、バリアントの品質と発現の異なる遺伝子の位置に基づいて WGS データをフィルター処理できるようになります。 このアプローチにより、修飾遺伝子を特定することができます。 候補修飾因子遺伝子 (したがって候補修飾因子変異体) が同定されると、それらの修飾能力が関連する細胞モデルまたは動物モデルで機能的にチェックされます。 モデル システムの選択は、特定された修飾子の性質に基づいて決定されます。 動物モデルでは、対象の変異体を保有する動物をMFSモデルと交配することにより、その効果を証明します。これにより心血管の表現型が大幅に変化するはずです。 同定された修飾遺伝子の機能と進化的保存に応じて、ゼブラフィッシュまたはマウスのモデルが使用されます。

あるいは、同定された修飾因子は、利用可能で徹底的に機能特性が特徴づけられた iPSC-VSMC 株において、最先端の CRISPR/Cas9 ゲノム編集技術を使用して機能が検証されます。

最も興味深い候補遺伝子の修飾的役割についてのさらなる証拠は、再度、大規模な複製コホートの最も重篤な心血管障害のあるMFS症例と最も重篤でないMFS症例の25％を対象として、これらの遺伝子のコード配列および制御配列の標的再配列決定を行うことによって得られるであろう。臨床的および分子的に（FBN1 変異陽性）特徴づけられた 3,000 件を超える指標症例を対象とした。

可能であれば、FBN1 変異を持つ発端者の親族の入手可能な gDNA サンプルを用いて、TAAD から保護された残りの候補修飾因子変異体の分離が調査されます。

研究の種類

観察的

入学 (推定)

200

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • ベルギー
    • Prins Boudewijnlaan 43/6
      • Edegem、Prins Boudewijnlaan 43/6、ベルギー、2650
        • 募集
        • University Hospital Antwerp
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 副調査官：
          • Julie De Backer, Prof,MD,PhD
        • 副調査官：
          • Laura Muiño Mosquera, MD,PhD
        • 副調査官：
          • Josephina Meester, MD,PhD
        • 副調査官：
          • Aline Verstraeten, MD,PhD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 子
  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

サンプリング方法

確率サンプル

調査対象母集団

マルファン症候群の参加者

説明

包含基準:

  • FBN1 遺伝子に変異（p.Ile2585Thr;c.7754C>T）が確認されている参加者

除外基準:

-

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

コホートと介入

グループ/コホート
介入・治療
AMC (影響を受けた変異保因者)
FBN1 変異 (マルファン症候群) - 表現型 心血管系の重篤な転帰
遺伝的：唾液採取（参加者全員のスクリーニング）
すべての参加者は生生物サンプル (セルフサンプリング キット) を提供します。WGS および連鎖分析のために 25% の極端な (UMC および AMC) 参加者を選択します。
遺伝的：採血
WGS の結果に基づいて、iPSC-VSMC 世代の最も極端な 5% (UMC および AMC) 参加者が選択されます。
UMC (影響を受けない突然変異保有者)
FBN1 変異 (マルファン症候群) - 表現型心血管疾患の軽度の転帰
遺伝的：唾液採取（参加者全員のスクリーニング）
すべての参加者は生生物サンプル (セルフサンプリング キット) を提供します。WGS および連鎖分析のために 25% の極端な (UMC および AMC) 参加者を選択します。
遺伝的：採血
WGS の結果に基づいて、iPSC-VSMC 世代の最も極端な 5% (UMC および AMC) 参加者が選択されます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
集められた25%の末端コホート(UMCおよびAMC)の分子特性。
時間枠：2023年9月
この目的には全ゲノム配列決定 (WGS) と連鎖解析が使用されます。
2023年9月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
コホートの 5% の末端 (UMC および AMC) における修飾因子を特定するためのオミクス統合
時間枠：2023年9月
修飾遺伝子は、スペクトルの 5% の端から MFS 個体の iPSC-VSMC を生成することによって同定されます。
2023年9月
修飾子の機能の検証。
時間枠：2024年
修飾子の検証には、CRISP/Cas9 遺伝子編集技術が使用されます。
2024年
大規模な MFS コホートにおける特定された修飾子の複製期間: 2024 年 12 月
時間枠：2024年
最も興味深い候補遺伝子の役割を修飾する証拠は、臨床的および分子学的に3000人以上からなる大規模複製コホートのうち、最も重度の心血管障害を有するMFS症例と最も重篤でないMFS症例の25％を対象として、これらの遺伝子の標的再配列決定を再度実行することによって得られるであろう。特徴的なインデックス参加者。
2024年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University Hospital, Antwerp

協力者

University Hospital, Ghent

捜査官

  • 主任研究者：Bart Loeys, Prof,MD,PhD、University Hospital, Antwerp
  • スタディチェア：Paul Coucke, Prof,MD,Ing、University Hospital, Ghent

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2020年11月30日

一次修了 (推定)

2025年10月31日

研究の完了 (推定)

2025年10月31日

試験登録日

最初に提出

2024年2月5日

QC基準を満たした最初の提出物

2024年2月5日

最初の投稿 (推定)

2024年2月13日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (推定)

2024年2月13日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年2月5日

最終確認日

2024年1月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 20/08/087
  • 1S81820N (その他の助成金/資金番号：FWO (Foundation for national research Belgium))
  • B3002021000292 (その他の識別子：Belgian number)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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