未治療の低リスクおよび中リスクMCL（マントル細胞リンパ腫）患者を対象としたピルトブルチニブ、リツキシマブ（PR）の第II相試験

包含基準:

この研究には、これまで未治療の低リスクおよび中リスクのMCL患者50人が登録される。 登録には少なくとも月あたり 3 人の患者が必要と推定されます。

1. 年齢 18 歳以上
2. 病理検査によりマントル細胞リンパ腫の診断が確認されました。 CD20陽性が必要です。 サイクリン D1 陰性 MCL は、MDACC でヘムパスからの MCL の診断が確認された後に許可されます。

3. MCLに対するこれまでの治療歴がなく、新たにMCLと診断された方（年齢>= 18歳）

   • 低リスク - Ki-67% (<= 30%)、高リスク疾患の特徴なし (除外については以下を参照)、最大腫瘍サイズ <= 3 cm。

   • 中リスク - Ki-67% (<=50%)、最大腫瘍サイズ <=5 cm、高リスク疾患の特徴なし (除外については以下を参照)
4. 既存の適切に管理された心血管合併症のある参加者 - 抗凝固薬（ワルファリンおよびビタミンK拮抗薬を除く）、抗血小板薬、抗高血圧薬、以前のアブレーション薬、抗不整脈薬、以前の不整脈、ベースライン心電図異常、および心臓病検査を受けている参加者は許可されます。 駆出率 >=50% および心臓病学の評価が必要な場合があります。 (C1D1 前 2 か月以内のエコー、心電図、および心臓病の診察は許可されます)。
5. 治験審査委員会が承認したインフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名します。
6. 参加者は、X線撮影で評価可能な疾患が少なくとも1か所ある場合がある（すなわち、リンパ節最長直径[LDi] >= 1.5 cm、陽電子放出断層撮影法[PET]/コンピュータ断層撮影法[CT]で評価可能な疾患には必要ない、リンパ節外部位以上） LDiで1.0cm。 ただし、胃腸、骨髄、または脾臓のみに疾患のある孤立した患者の参加は許可されます。
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 2 以下 (付録 III を参照)。
8. プロトロンビン時間（または国際正規化比）および部分トロンボプラスチン時間が、制度上の正常範囲の上限の1.2倍を超えないこと（プロトロンビン時間が上昇し、ループス抗凝固薬の使用が既知である参加者は、研究PIと相談した後に参加資格がある可能性があります）。

9A.成長因子、PRBC、または血小板輸血サポートに依存しない適切なBM機能（スクリーニング評価の14日以内）および以下のスクリーニング時の現地検査基準範囲に従って、評価の7日以内に輸血/G-CSFなしでC1D1の基準が満たされている必要があります。

ａ．血小板数 >=75,000/mm3; b.血球減少症が明らかにＭＣＬからの骨髄関与によるものでない限り、絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１０００／ｍｍ３ ｃ．総ヘモグロビン >= 8 g/dL (スクリーニング後 2 週間以内の輸血サポートなし);重大な BM 関与により上記の血球減少症 (a ～ c​​) のいずれかが存在する場合、少なくとも 30% の MCL による BM 関与（輸血または顆粒球コロニー刺激因子 [G-CSF] サポートが必要）の MCL 患者は、登録後に登録を進めることができます。 PI または Co-PI とのディスカッション。 血球減少症は、骨髄異形成症候群 (MDS) や低形成性 BM の証拠によるものではない可能性があります。

９Ｂ．以下の検査値によって定義される適切な臓器機能:

ａ．クレアチニンクリアランス。 >=30 mL/分 (Cockcroft-Gault 法、付録 I による)、 b． 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN または ≤ 3 × ULN で、肝障害および/またはギルバート病または制御された免疫溶血が証明されている、または定期的な輸血の影響と考えられる。

c.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）はULNの3倍未満、または肝転移がある場合は正常の上限の5倍未満。

10. リンパ腫に関連する予想余命は 12 週間を超える。 11. 女性参加者は、外科的に無菌であるか、閉経後（少なくとも1年）であるか、または研究治療開始前7日以内に採取された血清サンプルによるスクリーニング時の妊娠検査で陰性結果が確認されている必要があります。

12. 妊娠の可能性のある女性および妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、治験治療の最後の投与後少なくとも1か月間、非常に効果的な避妊法を使用する意欲がなければなりません。 ピルトブルチニブ+リツキシマブ試験に登録された参加者は、ピルトブルチニブの最後の投与後1か月間、およびリツキシマブの最後の投与後12か月間、どちらか長い期間、効果の高い避妊法を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊のために推奨される方法は次のとおりです。

1. 経口、膣内、または経皮投与される、排卵の阻害に関連するホルモン避妊薬を含むエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせ
2. 経口、注射、またはインプラントによる排卵阻害を伴うプロゲスチンのみのホルモン避妊薬
3. 子宮内避妊具 (IUD)
4. 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
5. 精管切除されたパートナー
6. 性的禁欲: 研究治療に関連するリスクの全期間中、異性間性交を控えることと定義される場合にのみ、非常に効果的な方法とみなされます。 性的禁欲の信頼性は、研究期間と参加者の通常のライフスタイルに関連して評価されます。
7. 女性の不妊手術
8. 卵管インプラント（子宮卵管造影検査で確認された場合） 13． このプロトコールへの参加期間中およびピルトブルチニブの最後の投与後 1 か月間は、卵子提供が禁止されています。

除外基準:

1. マントル細胞リンパ腫による中枢神経系の関与のある参加者、または進行性多巣性白質脳症（PML）の疑いまたは確認された参加者は、予後が非常に悪く、積極的な集中化学免疫療法およびBTK阻害剤と併用する積極的な集中化学免疫療法およびくも膜下腔内化学療法が必要であるため、これらの参加者は除外されます。この研究。
2. 高リスクMCL - 以下のいずれかまたはすべて（芽球様/多形性組織学）、高Ki-67（>50%）、巨大な疾患（結節>5cm、脾臓>20cm）、リンパ球増加症>=50,000細胞/μL、TP53 FISH による突然変異または del17p。 FISHまたはMYCによるMYC再構成陽性、Bcl2増幅、複雑な核型、または高リスクの生物学的MIPI（Ki-67％）の存在
3. 登録前4週間以内に大手術を受けた方
4. 出血素因の病歴
5. 既知のアクティブな CMV。 不明またはネガティブなステータスが対象となります
6. 他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠モニターは参加者の参加にリスクをもたらす可能性があります。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません
7. 心臓病専門医の診察後に判定された臨床的に重大な心血管疾患。これには、スクリーニング後6か月以内の制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全または心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会分類によるクラス3（中等度）またはクラス4（重度）の心臓病が含まれます。 それ以外の場合、左脚ブロック、2度房室ブロックII型、3度ブロック、徐脈、または470ミリ秒を超えるQTcを含む重大なスクリーニング心電図（ECG）異常。
8. 吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、胃または小腸の切除、または潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞。
9. -治験中、ピルトブルチニブ投与後1か月以内、またはリツキサン投与後12か月以内の妊娠または妊娠の予定。 (注: リツキサン後、WOCBP はリツキサンの最後の投与後 12 か月間妊娠すべきではありません)。
10. 研究期間中、またはピルトブルチニブの最終投与後1週間の授乳（リツキサンのUSPIは、治療中および最後の投与後6か月間は授乳しないことを推奨していることに注意してください）
11. 特定の強力なチトクロム P450 3A4 (CYP3A4) 阻害剤または誘導剤、および/または強力な P-gp 阻害剤による現在の治療。 CYP3A4 に対する影響のため、治験治療開始後 3 日以内の次の使用、または治験参加中の使用計画は禁止されています - グレープフルーツまたはグレープフルーツ製品、セビリア オレンジまたはセビリア オレンジの製品、スター フルーツ
12. ワルファリンおよび/または同等のビタミンK拮抗薬を服用している参加者
13. 経口薬を飲み込むことが困難または飲み込むことができない、または経口薬の吸収を制限する重度の胃腸疾患を患っている。
14. C1D1から6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴
15. 登録前の28日以内に生ワクチンを接種していること。
16. ピルトブルチニブまたはリツキシマブのいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症がある
17. BTK阻害剤による以前の治療中に大規模な出血事象またはグレード3以上の不整脈を経験した参加者。 注: 大出血とは、次の特徴が 1 つ以上ある出血と定義されます。血行動態低下の兆候または症状を伴う、潜在的に生命を脅かす出血。ヘモグロビンレベルの少なくとも2g/デシリットルの減少に伴う出血。または重要な領域または臓器での出血（例、後腹膜、関節内、心膜、硬膜外、または頭蓋内出血、またはコンパートメント症候群を伴う筋肉内出血）。
18. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 検査で陽性反応が出た参加者は、HIV と BTK 阻害剤の両方による日和見感染のリスクがあるため除外されます。 HIV 状態が不明な患者の場合、スクリーニング時に HIV 検査が実施され、結果が陰性でなければ登録できません。
19. 以下の基準に基づく既知の活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) または C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染: B 型肝炎ウイルス (HBV): B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 陽性の参加者は除外されます。 B型肝炎コア抗体（抗HBc）が陽性でHBs抗原が陰性の患者は、登録前にB型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）評価が必要です。 B 型肝炎 PCR 陽性の参加者は、感染症が判明しない限り除外されます。 参加者が Hep B コア抗体陽性の場合、再活性化を防ぐために承認されたヌクレオシド類似体を服用している必要があります。 C 型肝炎ウイルス (HCV): C 型肝炎抗体陽性。 C 型肝炎抗体が陽性となった場合、感染症が原因でない限り、参加者は登録前に C 型肝炎リボ核酸 (RNA) が陰性である必要があります。 C型肝炎 RNA陽性の参加者は除外されます。
20. 他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠IND スポンサーは患者の参加にリスクをもたらす可能性があります。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。
21. スクリーニング中の 1 つの心電図 (ECG) で心拍数 (QTcF) > 470 ミリ秒に対して補正された QT 間隔の延長。 生理学的変化をチェックするために、同日に心電図検査を繰り返すこともあります。 QTcF は、フリデリシアの公式 (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33) を使用して計算されます。
22. 薬物誘発性 QTcF 延長の疑いの修正は、臨床的に安全である場合にのみ、治験責任医師の裁量で試みることができ、問題の薬物を中止するか、QTcF 延長との関連が知られていない別の薬物に切り替えることになります。
23. 基礎となるバンドル ブランチ ブロック (BBB) の修正が許可されます。 注: ペースメーカーを装着している参加者は、ペースメーカーの使用中に失神や臨床的に関連する不整脈の病歴がない場合に参加資格があります。

24. -悪性腫瘍を併発している、または以前に悪性腫瘍を患い、同意書に署名した時点で無病期間が1年未満である。 -適切に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または適切に治療された上皮内癌（例、皮膚癌）を患っている対象。 子宮頸部）は、診断時期に関係なく登録される可能性があります。 コントロールされている進行性前立腺がん患者（積極的な化学療法を受けていない患者）は許可されます。 寛解状態でない限り、余命が1年を超える活動性の二次悪性腫瘍。 例としては次のものが挙げられます。

    1. 現在の疾患の証拠がなく、適切に治療されている黒色腫性皮膚がんまたは悪性黒子黒色腫がない。
    2. 現在疾患の証拠がなく、適切に治療された子宮上皮内癌。
    3. 3年以上存在する活動性疾患の証拠がなく、治癒目的で治療され、補助ホルモン療法を受けている限局性（例：リンパ節陰性）乳がん。
    4. ホルモン療法を受けている限局性前立腺がん。
25. 吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、胃または小腸の切除、または潰瘍性大腸炎、症候性炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞。
26. キサンチンオキシダーゼ阻害剤および/またはラスブリカーゼに対する既知のアレルギーがある。
27. 治験責任医師の意見において、治験参加または治験治療の実施に関連するリスクを増大させる可能性がある、または治験結果の解釈を妨げる可能性がある、および/または参加者を不適切にする可能性がある、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常この研究への登録のために。
28. 抗がん療法、免疫療法、細胞療法、放射線療法の併用はありません。 研究治療の初回投与前の4週間以内に大きな手術を受けていないこと。
29. 制御不能な自己免疫性溶血性貧血 (AIHA) または免疫性血小板減少症。 活動性の制御されていない自己免疫性血球減少症（例、自己免疫性溶血性貧血[AIHA]、特発性血小板減少性紫斑病[ITP]）に対しては、適切な血球数を維持するために研究登録前の4週間以内に新しい治療法が導入されるか、既存の治療法が段階的に強化されました。
30. 疾患に関連した疼痛管理のためのステロイドの併用は、いかなる用量でも許可されていますが、研究治療の開始前に中止する必要があります。 コルチコステロイドの慢性使用は、研究開始時点で、癌に関連しない症状に対して、1日最大20 mgのプレドニゾンまたは同等量まで許可されています。
31. GVHD、同種HSCT移植、同種臓器移植の既往
32. コントロール不良の高血圧、糖尿病、活動性/症候性冠動脈疾患、COPD、腎不全、活動性感染症、活動性出血、臨床検査値異常、または参加者を許容できないリスクにさらし、予防につながる精神疾患を含むがこれらに限定されない重篤な病状被験者がインフォームドコンセントフォームに署名することを禁止します。