Studio di fase II su pirtobrutinib e rituximab (PR) in pazienti affetti da MCL (linfoma mantellare) a rischio basso e intermedio precedentemente non trattati

Criterio di inclusione:

Lo studio arruolerà 50 pazienti con MCL a basso e medio rischio non trattati in precedenza. Si stima un minimo di 3 pazienti al mese per l'arruolamento.

1. Età ≥ 18 anni
2. L'esame patologico ha confermato la diagnosi di linfoma mantellare. È necessaria la positività al CD20. Il MCL negativo alla ciclina D1 è consentito dopo aver confermato la diagnosi di MCL da hem-path presso MDACC.

3. MCL di nuova diagnosi senza precedente terapia per MCL (età >= 18 anni)

   • Basso rischio - Ki-67% (<= 30%), nessuna caratteristica di malattia ad alto rischio (vedere di seguito per l'esclusione), dimensione massima del tumore <= 3 cm.

   • Rischio medio: Ki-67% (<= 50%), dimensione del tumore più grande <= 5 cm, nessuna caratteristica di malattia ad alto rischio (vedere di seguito nell'esclusione)
4. Partecipanti con preesistenti comorbilità cardio-vascolari ben controllate: sono ammessi partecipanti che assumono anticoagulanti (esclusi warfarin e antagonisti della vitamina K), antipiastrinici, antipertensivi, precedente ablazione, antiaritmia, precedenti aritmie, anomalie dell'ECG al basale e clearance cardiologica. Potrebbero essere necessari una frazione di eiezione >=50% e una valutazione cardiologica. (Sono consentiti ecografia, elettrocardiogramma e visita cardiologica nei 2 mesi precedenti C1D1).
5. Comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato approvato dall'IRB.
6. I partecipanti possono avere almeno 1 sito di malattia valutabile radiograficamente (ovvero, diametro più lungo del linfonodo [LDi] >= 1,5 cm, non necessario per la malattia valutabile mediante tomografia a emissione di positroni [PET]/tomografia computerizzata [CT], sito extranodale >= 1,0 cm nell'LDi. Ma sono ammessi partecipanti con pazienti affetti da malattie isolate gastrointestinali, del midollo osseo o della milza.
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari o inferiore a 2 (vedere Appendice III).
8. Il tempo di protrombina (o rapporto internazionale normalizzato) e il tempo di tromboplastina parziale non devono superare 1,2 volte il limite superiore istituzionale dell'intervallo normale (i partecipanti con un tempo di protrombina elevato e un noto anticoagulante lupico possono essere idonei a partecipare dopo aver consultato il PI dello studio).

9A. Adeguata funzione del midollo osseo indipendente dal fattore di crescita o PRBC o supporto trasfusionale piastrinico (entro 14 giorni dalla valutazione dello screening e i criteri devono essere soddisfatti su C1D1 senza trasfusione/G-CSF entro 7 giorni dalla valutazione, secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio locale allo screening come segue:

UN. conta piastrinica >=75.000/mm3; B. conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm3 a meno che la citopenia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento del midollo da parte del MCL c. emoglobina totale >= 8 g/dL (senza supporto trasfusionale entro 2 settimane dallo screening); Se una qualsiasi delle citopenie (a-c) sopra menzionate è presente a causa di un coinvolgimento significativo del midollo osseo, almeno il 30% di coinvolgimento del midollo osseo da parte del MCL (che richiede trasfusione o supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) i pazienti con MCL possono procedere con l'arruolamento dopo discussione con il PI o il Co-PI. Le citopenie potrebbero non essere dovute all'evidenza di sindrome mielodisplastica (MDS) o di midollo osseo ipoplastico.

9B. Funzione organica adeguata definita dai seguenti valori di laboratorio:

UN. Clearance della creatinina. >=30 ml/min (secondo il metodo Cockcroft-Gault, APPENDICE I), b. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3 × ULN con coinvolgimento epatico documentato e/o malattia di Gilbert o emolisi immunitaria controllata o considerato un effetto di trasfusioni di sangue regolari.

C. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <3 volte ULN o <5 volte il limite superiore della norma se sono presenti metastasi epatiche.

10. Aspettativa di vita prevista >12 settimane relativa al linfoma. 11. Le partecipanti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili, in postmenopausa (da almeno 1 anno) o avere risultati negativi confermati per un test di gravidanza allo screening, su un campione di siero ottenuto entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

12. Le donne in età fertile e gli uomini con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I partecipanti arruolati nello studio Pirtobrutinib+ rituximab devono utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace per 1 mese dopo l'ultima dose di pirtobrutinib e 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab, a seconda di quale periodo di tempo sia più lungo. I metodi raccomandati per un controllo delle nascite altamente efficace sono:

1. Contraccezione ormonale combinata contenente estrogeni e progestinici associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, intravaginale o transdermica
2. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione somministrata per via orale, per iniezione o per impianto
3. Dispositivo intrauterino (IUD)
4. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
5. Partner vasectomizzato
6. Astinenza sessuale: considerato un metodo altamente efficace solo se definito come astensione da rapporti eterosessuali durante un intero periodo di rischio associato al trattamento in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale sarà valutata in relazione alla durata dello studio e agli stili di vita abituali del partecipante.
7. Sterilizzazione femminile
8. Impianti delle tube di Falloppio (se confermato da isterosalpingografia) 13. La donazione di ovociti è vietata durante la durata della partecipazione a questo protocollo e per 1 mese dopo l'ultima dose di Pirtobrutinib.

Criteri di esclusione:

1. I partecipanti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale con linfoma a cellule mantellari o con leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sospetta o confermata sono esclusi poiché tali partecipanti hanno una prognosi molto sfavorevole, necessitano di chemioimmunoterapia intensiva aggressiva e chemioterapia intratecale insieme a inibitori di BTK e questi partecipanti non sarebbero idonei per questo studio.
2. MCL ad alto rischio - uno o tutti i seguenti (istologia blastoide/pleomorfa), Ki-67 elevato (>50%), malattia bulky (nodi >5 cm, milza >20 cm), linfocitosi >=50.000 cellule/μL, TP53 mutato o del17p da FISH. Presenza di riarrangiamento MYC positivo mediante FISH o MYC, amplificazione Bcl2, cariotipo complesso o MIPI biologico ad alto rischio (con Ki-67%)
3. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della registrazione
4. Storia di diatesi emorragica
5. CMV attivo noto. Lo stato sconosciuto o negativo è idoneo
6. Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative, incluse ma non limitate a, infezioni sistemiche batteriche, virali, fungine o parassitarie non controllate (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie), o altri processi patologici attivi clinicamente significativi che, a giudizio dello sperimentatore e del medico il monitor può rappresentare un rischio per la partecipazione dei partecipanti. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
7. Malattie cardiovascolari clinicamente significative determinate dopo la consultazione cardiologica, comprese aritmie incontrollate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o 4 (grave) secondo la classificazione della New York Heart Association. Altrimenti, anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening tra cui blocco di branca sinistra, blocco AV di 2o grado di tipo II, blocco di 3o grado, bradicardia o QTc >470 msec.
8. Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
9. Gravidanza o pianificazione di una gravidanza durante lo studio o entro 1 mese dopo pirtobrutinib o 12 mesi dopo Rituxan. (Nota: dopo il rituxan, le WOCBP non dovrebbero rimanere incinte per 12 mesi dopo l'ultima dose di rituxan).
10. Allattamento durante lo studio o per 1 settimana dopo l'ultima dose di pirtobrutinib (si noti che l'USPI per rituxan raccomanda di non allattare durante il trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose)
11. Trattamento in corso con alcuni potenti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/o forti inibitori della P-gp. A causa del loro effetto sul CYP3A4, è vietato l'uso di uno qualsiasi dei seguenti prodotti entro 3 giorni dall'inizio della terapia in studio o l'uso pianificato durante la partecipazione allo studio: pompelmo o prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o prodotti a base di arance di Siviglia, carambola
12. Partecipanti che assumono warfarin e/o antagonisti equivalenti della vitamina K
13. Ha difficoltà o non è in grado di deglutire farmaci per via orale o ha una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale.
14. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi da C1D1
15. Vaccinazione con vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
16. Presenta una ipersensibilità nota ad uno qualsiasi degli eccipienti di Pirtobrutinib o rituximab
17. Partecipanti che hanno manifestato un evento emorragico maggiore o un'aritmia di grado ≥ 3 durante un precedente trattamento con un inibitore della BTK. NOTA: Per sanguinamento maggiore si intende un sanguinamento che presenta una o più delle seguenti caratteristiche: sanguinamento potenzialmente pericoloso per la vita con segni o sintomi di compromissione emodinamica; sanguinamento associato ad una diminuzione del livello di emoglobina di almeno 2 g per decilitro; o sanguinamento in un'area o organo critico (ad esempio, sanguinamento retroperitoneale, intraarticolare, pericardico, epidurale o intracranico o sanguinamento intramuscolare con sindrome compartimentale).
18. I partecipanti che sono risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a causa del rischio di infezioni opportunistiche sia con l'HIV che con gli inibitori della BTK. Per i pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV verrà eseguito allo screening e il risultato deve essere negativo per l'arruolamento
19. Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) in base ai criteri seguenti: Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i partecipanti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) e HBsAg negativi richiedono la valutazione della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR) prima dell'arruolamento. I partecipanti che risultano positivi alla PCR per l'epatite B verranno esclusi a meno che non siano guariti da una malattia infettiva. Se un partecipante è positivo all'anticorpo core dell'epatite B, deve assumere un analogo nucleosoide approvato per aiutare a prevenire la riattivazione. Virus dell’epatite C (HCV): anticorpo positivo all’epatite C. Se il risultato è positivo per gli anticorpi dell'epatite C, il partecipante dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima dell'arruolamento, a meno che non sia guarito da una malattia infettiva. I partecipanti che risultano positivi all'RNA dell'epatite C saranno esclusi.
20. Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative, incluse ma non limitate a, infezioni batteriche sistemiche, virali incluso CMV, fungine o parassitarie (ad eccezione dell'infezione fungina delle unghie) o altri processi patologici attivi clinicamente significativi che, a giudizio dello sperimentatore e lo sponsor IND possono rappresentare un rischio per la partecipazione dei pazienti. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
21. Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec su un elettrocardiogramma (ECG), durante lo Screening. L'ECG potrebbe essere ripetuto lo stesso giorno per verificare eventuali variazioni fisiologiche. QTcF viene calcolato utilizzando la formula di Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
22. La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto dal farmaco può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con la sospensione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF.
23. È consentita la correzione per il blocco di branca sottostante (BBB). Nota: i partecipanti con pacemaker sono idonei se non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'utilizzo del pacemaker.

24. Tumori maligni concomitanti o tumori maligni precedenti con meno di 1 anno di intervallo libero da malattia al momento della firma del consenso. Soggetti con carcinoma basocellulare o squamoso della pelle adeguatamente trattato, o carcinoma in situ adeguatamente trattato (ad es. cervice) possono arruolarsi indipendentemente dal momento della diagnosi. Sono ammessi i pazienti con cancro della prostata avanzato e controllato (non in chemioterapia attiva). Seconda neoplasia attiva se non in remissione con aspettativa di vita > 1 anno. Esempi inclusi:

    1. Adeguatamente trattato: nessun cancro della pelle melanomatoso o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia.
    2. Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato senza evidenza attuale di malattia.
    3. Carcinoma mammario localizzato (ad es. linfonodo negativo) trattato con intento curativo senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni e sottoposto a terapia ormonale adiuvante.
    4. Carcinoma prostatico localizzato sottoposto a terapia ormonale.
25. Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
26. Con allergie note agli inibitori della xantina ossidasi e/o alla rasburicasi.
27. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o renderebbero il partecipante inappropriato per l'iscrizione a questo studio.
28. Nessuna concomitante terapia antitumorale, immunoterapie, cellulari o radioterapia. Nessun intervento chirurgico importante nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.
29. Anemia emolitica autoimmune non controllata (AIHA) o trombocitopenia immune. La citopenia autoimmune attiva non controllata (ad esempio, anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP]) è quella per la quale è stata introdotta una nuova terapia o la terapia esistente è stata intensificata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere un'adeguata conta ematica.
30. La somministrazione concomitante di steroidi per il controllo del dolore correlato alla malattia è consentita a qualsiasi dosaggio, ma deve essere interrotta prima dell'inizio di qualsiasi trattamento in studio. L'uso cronico di corticosteroidi è consentito fino a 20 mg di prednisone o equivalente al giorno per condizioni non correlate al cancro al momento dell'inizio dello studio.
31. Storia di GVHD, trapianto HSCT allogenico, trapianto di organi allogenici
32. Qualsiasi condizione medica grave inclusa, ma non limitata a, ipertensione non controllata, diabete mellito, malattia coronarica attiva/sintomatica, BPCO, insufficienza renale, infezione attiva, emorragia attiva, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica che espone il partecipante a un rischio inaccettabile e potrebbe impedirlo il soggetto dalla sottoscrizione del modulo di consenso informato.