Pirtobrutinib、Rituximab (PR) 在先前未经治疗的低度和中度风险 MCL（套细胞淋巴瘤）患者中的 II 期研究

纳入标准：

该研究将招募 50 名先前未经治疗的低风险和中风险 MCL 患者。 估计每月至少有 3 名患者入组。

1. 年龄≥18岁
2. 病理证实诊断为套细胞淋巴瘤。 需要 CD20 阳性。 在 MDACC 从 hem-path 确认 MCL 诊断后，允许细胞周期蛋白 D1 阴性 MCL。

3. 新诊断的 MCL，之前未接受过 MCL 治疗（年龄 >= 18 岁）

   • 低风险- Ki-67% (<= 30%)，无高风险疾病特征（参见下文的排除），最大肿瘤尺寸<= 3 cm。

   • 中等风险 - Ki-67% (<=50%)，最大肿瘤尺寸 <=5 cm，无高风险疾病特征（排除见下文）
4. 预先存在控制良好的心血管合并症的参与者 - 接受抗凝剂（不包括华法林和维生素 K 拮抗剂）、抗血小板、抗高血压、既往消融、抗心律失常、既往心律失常、基线心电图异常和心脏病学清除的参与者。 射血分数>=50%，可能需要进行心脏病学评估。 （允许在 C1D1 之前 2 个月内进行回波、心电图和心脏病咨询）。
5. 理解并自愿签署 IRB 批准的知情同意书。
6. 参与者可能有至少 1 个部位的放射学可评估疾病（即，淋巴结最长直径 [LDi] >= 1.5 cm，对于可通过正电子发射断层扫描 [PET]/计算机断层扫描 [CT] 评估的疾病来说不是必需的，淋巴结外部位 >= 1.0 厘米（LDi）。 但患有孤立性胃肠道、骨髓或脾脏疾病的患者是允许参加的。
7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 2 或更低（参见附录 III）。
8. 凝血酶原时间（或国际标准化比率）和部分凝血活酶时间不超过机构正常范围上限的1.2倍（凝血酶原时间升高且已知狼疮抗凝剂的参与者在咨询研究PI后可能有资格参与）。

9A.足够的 BM 功能，独立于生长因子或 PRBC 或血小板输注支持（筛选后 14 天内评估，并且评估后 7 天内必须满足 C1D1 的标准，无需输血/G-CSF，筛选时每个当地实验室参考范围如下：

A。血小板计数>=75,000/mm3； b.绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1000/mm3 除非血细胞减少明显是由于 MCL 的骨髓受累所致 c.总血红蛋白 >= 8 g/dL（筛查后 2 周内无输血支持）；如果由于明显的 BM 受累而出现任何上述血细胞减少症 (a-c)，则至少 30% 的 BM 受 MCL 影响（需要输血或粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 支持），MCL 患者可在与 PI 或 Co-PI 讨论。 血细胞减少可能不是由骨髓增生异常综合征 (MDS) 或骨髓发育不良引起的。

9B.充分的器官功能由以下实验室值定义：

A。肌酐清除率。 >=30 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 方法，附录 I），b． 总胆红素≤ 1.5 × ULN 或≤ 3 × ULN，且有肝脏受累和/或吉尔伯特病或受控免疫溶血或被认为是定期输血的影响。

C。丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <3 x ULN，或如果存在肝转移，则 < 5 x 正常值上限。

10. 与淋巴瘤相关的预计预期寿命 >12 周。 11. 女性参与者必须经过手术绝育、绝经后（至少 1 年），或在开始研究治疗前 7 天内采集的血清样本在筛查时确认妊娠试验结果为阴性。

12. 有生育能力的女性和有生育能力女性伴侣的男性必须愿意在最后一剂研究治疗后至少 1 个月内使用高效的避孕措施。 参加 Pirtobrutinib+ rituximab 研究的参与者应在最后一次服用 Pirtobrutinib 后 1 个月和最后一次服用 rituximab 后 12 个月（以较长的时间段为准）使用高效避孕方式。 推荐的高效节育方法是：

1. 含有雌激素和孕激素的复合激素避孕药，通过口服、阴道内或经皮给药，与抑制排卵有关
2. 口服、注射或埋植与抑制排卵相关的纯孕激素激素避孕药
3. 宫内节育器 (IUD)
4. 宫内激素释放系统 (IUS)
5. 输精管结扎的伴侣
6. 禁欲：只有在定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时，才被认为是一种非常有效的方法。 将根据研究的持续时间和参与者的日常生活方式来评估禁欲的可靠性。
7. 女性绝育
8. 输卵管植入（如果通过子宫输卵管造影证实） 13. 在参与本方案期间以及最后一次服用 Pirtobrutinib 后 1 个月内禁止捐献卵母细胞。

排除标准：

1. 中枢神经系统受累的套细胞淋巴瘤或疑似或确诊的进行性多灶性白质脑病 (PML) 的参与者被排除在外，因为这些参与者的预后非常差，需要积极的强化化学免疫治疗和鞘内化疗以及 BTK 抑制剂，并且这些参与者不符合接受治疗的资格。这项研究。
2. 高风险 MCL - 以下任何一项或全部（类母细胞/多形性组织学）、高 Ki-67 (>50%)、大体积疾病（淋巴结 >5 cm、脾 >20 cm）、淋巴细胞增多 >=50,000 个细胞/uL、TP53通过 FISH 突变或 del17p。 FISH 或 MYC、Bcl2 扩增、复杂核型或高风险生物 MIPI 呈阳性 MYC 重排（Ki-67%）
3. 注册前4周内进行过大手术
4. 出血素质史
5. 已知活跃的 CMV。 未知或负面状态符合条件
6. 其他具有临床意义的不受控制的病症的证据，包括但不限于不受控制的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（指甲真菌感染除外），或研究者和医疗人员认为具有其他临床意义的活动性疾病过程监视器可能会给参与者的参与带来风险。 不需要进行慢性病筛查
7. 心脏病学咨询后确定的具有临床意义的心血管疾病，包括筛查后 6 个月内不受控制或有症状的心律失常、充血性心力衰竭或心肌梗塞，或纽约心脏协会分类后的任何 3 级（中度）或 4 级（重度）心脏病。 否则，显着的筛查心电图 (ECG) 异常包括左束支传导阻滞、II 型 2 度房室传导阻滞、3 度传导阻滞、心动过缓或 QTc >470 毫秒。
8. 吸收不良综合征，显着影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除或溃疡性结肠炎，有症状的炎症性肠病，或部分或完全肠梗阻。
9. 研究期间、吡托布替尼治疗后 1 个月内或 Rituxan 治疗后 12 个月内怀孕或计划怀孕。 （注意：使用 rituxan 后，WOCBP 在最后一剂 rituxan 后 12 个月内不应怀孕）。
10. 研究期间或最后一次服用 pirtobrutinib 后 1 周内哺乳（请注意，美罗华 USPI 建议治疗期间和最后一次服用后 6 个月内不要哺乳）
11. 目前使用某些强细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂或诱导剂和/或强 P-gp 抑制剂进行治疗。 由于其对 CYP3A4 的影响，禁止在研究治疗开始 3 天内使用以下任何物质或在研究参与期间计划使用 - 葡萄柚或葡萄柚产品、塞维利亚橙子或塞维利亚橙子产品、杨桃
12. 服用华法林和/或等效维生素 K 拮抗剂的参与者
13. 口服药物有困难或无法吞咽，或患有严重胃肠道疾病，会限制口服药物的吸收。
14. C1D1后6个月内有中风或颅内出血史
15. 入组前28天内接种活疫苗。
16. 已知对 Pirtobrutinib 或 rituximab 的任何赋形剂过敏
17. 先前使用 BTK 抑制剂治疗时经历过严重出血事件或 ≥ 3 级心律失常的参与者。 注：大出血被定义为具有以下一种或多种特征的出血：可能危及生命的出血，并伴有血流动力学损害的体征或症状；与血红蛋白水平至少降低 2 克/分升相关的出血；或关键区域或器官出血（例如腹膜后、关节内、心包、硬膜外或颅内出血或伴有骨筋膜室综合征的肌内出血）。
18. 由于存在 HIV 和 BTK 抑制剂机会性感染的风险，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性的参与者被排除在外。 对于 HIV 状况未知的患者，将在筛选时进行 HIV 检测，结果必须为阴性才能入组
19. 根据以下标准，已知活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染： 乙型肝炎病毒 (HBV)：乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性的参与者被排除在外。 乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性且 HBsAg 阴性的患者在入组前需要进行乙型肝炎聚合酶链反应（PCR）评估。 乙型肝炎 PCR 阳性的参与者将被排除在外，除非已被传染病清除。 如果参与者的乙型肝炎核心抗体呈阳性，他们必须服用经批准的核苷（T）类似物以帮助防止重新激活。 丙型肝炎病毒（HCV）：丙型肝炎抗体阳性。 如果丙型肝炎抗体结果呈阳性，则参与者在入组前需要获得丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 阴性结果，除非传染病清除。 丙型肝炎 RNA 阳性的参与者将被排除在外。
20. 其他临床上显着的不受控制的病症的证据，包括但不限于不受控制的全身性细菌、病毒，包括 CMV、真菌或寄生虫感染（指甲真菌感染除外），或研究者认为的其他临床上显着的活动性疾病过程IND 申办者可能会给患者参与带来风险。 不需要进行慢性病筛查。
21. 筛查期间，在一张心电图 (ECG) 上，根据心率 (QTcF) 校正的 QT 间期延长 > 470 毫秒。 可能会在同一天重复进行心电图检查，以检查是否存在任何生理变化。 QTcF 使用弗里德里西亚公式 (QTcF) 计算：QTcF = QT/(RR0.33)。
22. 研究者可以自行决定尝试纠正可疑的药物引起的 QTcF 延长，并且只有在临床上安全的情况下，才能停止违规药物或改用另一种未知与 QTcF 延长相关的药物。
23. 允许纠正底层束支传导阻滞 (BBB)。 注意：使用起搏器的参与者如果在使用起搏器时没有昏厥或临床相关心律失常史，则符合资格。

24. 合并恶性肿瘤或既往患有恶性肿瘤，在签署同意书时无病间隔少于 1 年。 患有经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或经过充分治疗的原位癌（例如，皮肤癌）的受试者 无论诊断时间如何，都可以参加。 允许患有受控制的晚期前列腺癌（未接受积极化疗）的患者。 活动性第二恶性肿瘤，除非缓解且预期寿命 > 1 年。 示例包括：

    1. 经过充分治疗，没有黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样黑色素瘤，且目前没有疾病证据。
    2. 经充分治疗的原位宫颈癌，目前没有疾病证据。
    3. 以治愈性目的治疗的局限性（例如淋巴结阴性）乳腺癌，没有证据显示活动性疾病存在超过 3 年并接受辅助激素治疗。
    4. 接受激素治疗的局限性前列腺癌。
25. 吸收不良综合征，显着影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除或溃疡性结肠炎，有症状的炎症性肠病，或部分或完全肠梗阻。
26. 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或拉布立酶过敏。
27. 研究者认为，其他严重的急性或慢性医疗或精神疾病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释和/或使参与者不适合报名参加本研究。
28. 不需同时进行抗癌疗法、免疫疗法、细胞疗法或放射疗法。 首次服用研究治疗药物前 4 周内未进行大型手术。
29. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）或免疫性血小板减少症。 活动性不受控制的自身免疫性血细胞减少症（例如，自身免疫性溶血性贫血 [AIHA]、特发性血小板减少性紫癜 [ITP]）是指在研究入组前 4 周内引入新疗法或升级现有疗法以维持足够的血细胞计数。
30. 允许以任何剂量同时使用类固醇来控制疾病相关的疼痛，但必须在开始任何研究治疗之前停止使用。 在研究开始时，对于非癌症相关疾病，允许长期长期使用皮质类固醇，每日最多 20 毫克泼尼松或同等剂量。
31. GVHD、同种异体HSCT移植、同种异体器官移植史
32. 任何严重的医疗状况，包括但不限于未控制的高血压、糖尿病、活动性/症状性冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺病、肾功能衰竭、活动性感染、活动性出血、实验室异常或精神疾病，使参与者面临不可接受的风险并会阻止受试者签署知情同意书。