Phase-II-Studie zu Pirtobrutinib und Rituximab (PR) bei zuvor unbehandelten Patienten mit MCL (Mantelzell-Lymphom) mit niedrigem und mittlerem Risiko

Einschlusskriterien:

An der Studie werden 50 zuvor unbehandelte MCL-Patienten mit niedrigem und mittlerem Risiko teilnehmen. Schätzungsweise mindestens 3 Patienten pro Monat für die Aufnahme.

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Die Pathologie bestätigte die Diagnose eines Mantelzelllymphoms. CD20-Positivität ist erforderlich. Cyclin D1-negative MCL sind nach Bestätigung der MCL-Diagnose aus dem Hem-Path am MDACC zugelassen.

3. Neu diagnostiziertes MCL ohne vorherige Therapie des MCL (Alter >= 18 Jahre)

   • Geringes Risiko – Ki-67 % (<= 30 %), keine Merkmale einer Hochrisikoerkrankung (Ausschluss siehe unten), größte Tumorgröße <= 3 cm.

   • Mittleres Risiko – Ki-67 % (<=50 %), größte Tumorgröße <=5 cm, keine Merkmale einer Hochrisikoerkrankung (Ausschluss siehe unten)
4. Teilnehmer mit bereits bestehenden, gut kontrollierten kardiovaskulären Komorbiditäten – Teilnehmer, die Antikoagulanzien (ausgenommen Warfarin und Vitamin-K-Antagonisten), Thrombozytenaggregationshemmer, Antihypertensiva, vorherige Ablation, Antiarrhythmie, frühere Arrhythmien, EKG-Anomalien zu Studienbeginn und kardiologische Clearance einnehmen, sind zugelassen. Möglicherweise sind eine Ejektionsfraktion >=50 % und eine kardiologische Untersuchung erforderlich. (Echo und EKG sowie kardiologische Beratung innerhalb von 2 Monaten vor C1D1 sind erlaubt).
5. Verstehen Sie ein vom IRB genehmigtes Einverständnisformular und unterzeichnen Sie es freiwillig.
6. Teilnehmer können mindestens eine Stelle mit einer radiologisch beurteilbaren Erkrankung haben (d. h. der längste Lymphknotendurchmesser [LDi] >= 1,5 cm, nicht erforderlich für eine Erkrankung, die durch Positronenemissionstomographie [PET]/Computertomographie [CT] beurteilbar ist, zusätzliche Knotenstelle >=). 1,0 cm in LDi. Aber Teilnehmer mit isolierten Magen-Darm-, Knochenmarks- oder Milzerkrankungen sind zugelassen.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 2 oder weniger (siehe Anhang III).
8. Prothrombinzeit (oder international normalisiertes Verhältnis) und partielle Thromboplastinzeit dürfen das 1,2-fache der institutionellen Obergrenze des Normalbereichs nicht überschreiten (Teilnehmer mit erhöhter Prothrombinzeit und bekanntem Lupus-Antikoagulans können nach Rücksprache mit dem Studien-PI zur Teilnahme berechtigt sein).

9A. Angemessene BM-Funktion unabhängig von Wachstumsfaktor oder PRBC oder Thrombozytentransfusionsunterstützung (innerhalb von 14 Tagen nach der Screening-Beurteilung und Kriterien müssen bei C1D1 ohne Transfusion/G-CSF innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung erfüllt sein, gemäß lokalem Laborreferenzbereich beim Screening wie folgt:

A. Thrombozytenzahl >=75.000/mm3; B. absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm3, es sei denn, die Zytopenie ist eindeutig auf eine Markbeteiligung durch MCL zurückzuführen c. Gesamthämoglobin >= 8 g/dl (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening); Wenn eine der oben genannten Zytopenien (a–c) aufgrund einer signifikanten BM-Beteiligung vorliegt, mindestens 30 % BM-Beteiligung durch MCL (Transfusion oder Unterstützung durch Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor [G-CSF] erforderlich), können MCL-Patienten danach mit der Einschreibung fortfahren Diskussion mit dem PI oder Co-PI. Zytopenien sind möglicherweise nicht auf Anzeichen eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder eines hypoplastischen BM zurückzuführen.

9B. Angemessene Organfunktion gemäß den folgenden Laborwerten:

A. Kreatinin-Clearance. >=30 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Methode, ANHANG I), b. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3 × ULN mit dokumentierter Leberbeteiligung und/oder Gilbert-Krankheit oder kontrollierter Immunhämolyse oder als Auswirkung regelmäßiger Bluttransfusionen angesehen.

C. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) <3 x ULN oder < 5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.

10. Voraussichtliche Lebenserwartung von >12 Wochen im Zusammenhang mit Lymphomen. 11. Weibliche Teilnehmer müssen chirurgisch steril sein, postmenopausal sein (mindestens 1 Jahr) oder beim Screening ein bestätigtes negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests anhand einer Serumprobe aufweisen, die innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen wurde.

12. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Teilnehmer, die an der Pirtobrutinib+-Rituximab-Studie teilnehmen, sollten einen Monat nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis und 12 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Empfohlene Methoden zur hochwirksamen Empfängnisverhütung sind:

1. Kombinierte östrogen- und gestagenhaltige hormonelle Empfängnisverhütung, verbunden mit einer Hemmung des Eisprungs, oral, intravaginal oder transdermal verabreicht
2. Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, verbunden mit Hemmung des Eisprungs, oral, durch Injektion oder durch Implantat
3. Intrauterinpessar (IUP)
4. Intrauterines Hormon-Releasing-System (IUS)
5. Vasektomierter Partner
6. Sexuelle Abstinenz: gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz wird in Bezug auf die Dauer der Studie und den üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet.
7. Sterilisation der Frau
8. Eileiterimplantate (sofern durch Hysterosalpingogramm bestätigt) 13. Die Eizellenspende ist während der Dauer der Teilnahme an diesem Protokoll und für einen Monat nach der letzten Pirtobrutinib-Dosis verboten.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit einer Beteiligung des Zentralnervensystems an einem Mantelzell-Lymphom oder mit vermuteter oder bestätigter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) sind ausgeschlossen, da diese Teilnehmer eine sehr schlechte Prognose haben, eine aggressive intensive Chemoimmuntherapie und intrathekale Chemotherapie zusammen mit BTK-Inhibitoren benötigen und diese Teilnehmer nicht für die Teilnahme geeignet wären diese Studie.
2. MCL mit hohem Risiko – eines oder alle der folgenden Symptome (blastoide/pleomorphe Histologie), hoher Ki-67-Wert (>50 %), voluminöse Erkrankung (Knoten > 5 cm, Milz > 20 cm), Lymphozytose >= 50.000 Zellen/ul, TP53 mutiert oder del17p durch FISH. Vorliegen einer MYC-Umlagerung, positiv durch FISH oder MYC, Bcl2-Amplifikation, komplexer Karyotyp oder hochriskantes biologisches MIPI (mit Ki-67 %).
3. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Anmeldung
4. Blutungsdiathese in der Vorgeschichte
5. Bekanntes aktives CMV. Teilnahmeberechtigt sind unbekannte oder negative Status
6. Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektionen (mit Ausnahme einer Nagelpilzinfektion) oder andere klinisch bedeutsame aktive Krankheitsprozesse, die nach Ansicht des Prüfarztes und des Arztes auftreten Der Monitor kann ein Risiko für die Teilnahme der Teilnehmer darstellen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
7. Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie nach kardiologischer Beratung festgestellt, einschließlich unkontrollierter oder symptomatischer Arrhythmien, kongestiver Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder einer Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder 4 (schwer) gemäß der Klassifikation der New York Heart Association. Ansonsten erhebliche Anomalien im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich Linksschenkelblock, AV-Block 2. Grades Typ II, Block 3. Grades, Bradykardie oder QTc > 470 ms.
8. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
9. Schwangerschaft oder geplante Schwangerschaft während der Studie oder innerhalb eines Monats nach Pirtobrutinib oder 12 Monate nach Rituxan. (Hinweis: Nach der Einnahme von Rituxan sollte WOCBP 12 Monate nach der letzten Rituxan-Dosis nicht schwanger werden.)
10. Stillzeit während der Studie oder für 1 Woche nach der letzten Dosis Pirtobrutinib (Beachten Sie, dass der USPI für Rituxan keine Stillzeit während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis empfiehlt)
11. Derzeitige Behandlung mit bestimmten starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und/oder starken P-gp-Inhibitoren. Aufgrund ihrer Wirkung auf CYP3A4 ist die Verwendung eines der folgenden Produkte innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Studientherapie oder die geplante Verwendung während der Studienteilnahme verboten: Grapefruit oder Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen oder Produkte aus Sevilla-Orangen, Sternfrüchte
12. Teilnehmer, die Warfarin und/oder gleichwertige Vitamin-K-Antagonisten einnehmen
13. Hat Schwierigkeiten mit oralen Medikamenten oder ist nicht in der Lage, sie zu schlucken, oder hat eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
14. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten nach C1D1
15. Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
16. Sie haben eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Pirtobrutinib oder Rituximab
17. Teilnehmer, bei denen bei vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor eine schwere Blutung oder eine Arrhythmie ≥ Grad 3 auftrat. HINWEIS: Unter schwerer Blutung versteht man eine Blutung mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale: potenziell lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen einer hämodynamischen Beeinträchtigung; Blutungen, die mit einer Abnahme des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g pro Deziliter einhergehen; oder Blutungen in einem kritischen Bereich oder Organ (z. B. retroperitoneale, intraartikuläre, perikardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom).
18. Teilnehmer, die positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, sind aufgrund des Risikos opportunistischer Infektionen sowohl mit HIV als auch mit BTK-Inhibitoren ausgeschlossen. Bei Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird beim Screening ein HIV-Test durchgeführt und das Ergebnis muss für die Aufnahme in die Studie negativ sein
19. Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) basierend auf den folgenden Kriterien: Hepatitis-B-Virus (HBV): Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen vor der Aufnahme eine Hepatitis-B-Polymerasekettenreaktion (PCR)-Bewertung. Teilnehmer, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen, sofern sie nicht von einer Infektionskrankheit befreit sind. Wenn ein Teilnehmer positiv auf Hep-B-Core-Antikörper ist, muss er ein zugelassenes Nukleos(T)id-Analogon einnehmen, um eine Reaktivierung zu verhindern. Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Bei einem positiven Ergebnis auf Hepatitis-C-Antikörper muss der Teilnehmer vor der Einschreibung ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben, es sei denn, er wird durch eine Infektionskrankheit geklärt. Teilnehmer, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen.
20. Hinweise auf andere klinisch bedeutsame unkontrollierte Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische bakterielle, virale, einschließlich CMV-, Pilz- oder Parasiteninfektionen (außer Nagelpilzinfektionen) oder andere klinisch bedeutsame aktive Krankheitsprozesse, die nach Ansicht des Prüfarztes auftreten und der IND-Sponsor können ein Risiko für die Patientenbeteiligung darstellen. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
21. Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert um die Herzfrequenz (QTcF) > 470 ms in einem Elektrokardiogramm (EKG) während des Screenings. Das EKG kann am selben Tag wiederholt werden, um physiologische Abweichungen festzustellen. QTcF wird mithilfe der Formel von Fridericia (QTcF) berechnet: QTcF = QT/(RR0,33).
22. Die Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfers und nur dann versucht werden, wenn dies klinisch sicher ist, indem entweder das betreffende Arzneimittel abgesetzt oder auf ein anderes Arzneimittel umgestellt wird, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung assoziiert ist.
23. Korrektur für zugrunde liegenden Bündelzweigblock (BBB) ​​zulässig. Hinweis: Teilnehmer mit Herzschrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn bei ihnen in der Vergangenheit keine Ohnmachtsanfälle oder klinisch relevanten Arrhythmien während der Verwendung des Herzschrittmachers aufgetreten sind.

24. Begleitende bösartige Erkrankungen oder frühere bösartige Erkrankungen mit einem krankheitsfreien Intervall von weniger als einem Jahr zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung. Personen mit ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder ausreichend behandeltem Karzinom in situ (z. B. Gebärmutterhals) können unabhängig vom Zeitpunkt der Diagnose aufgenommen werden. Zugelassen sind Patienten mit kontrolliertem, fortgeschrittenem Prostatakrebs (ohne aktive Chemotherapie). Aktives zweites Malignom, es sei denn, es befindet sich in Remission mit einer Lebenserwartung von > 1 Jahr. Beispiele beinhalten:

    1. Angemessen behandelt, kein melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Krankheitssymptome.
    2. Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Lokalisierter (z. B. Lymphknoten-negativer) Brustkrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung, die seit mehr als 3 Jahren besteht und eine adjuvante Hormontherapie erhält.
    4. Lokalisierter Prostatakrebs, der sich einer Hormontherapie unterzieht.
25. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
26. Bei bekannten Allergien gegen Xanthinoxidase-Hemmer und/oder Rasburicase.
27. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Teilnehmer ungeeignet machen könnten für die Einschreibung in dieses Studium.
28. Keine begleitenden Krebstherapien, Immuntherapien, Zell- oder Strahlentherapie. Keine größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
29. Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder Immunthrombozytopenie. Aktive unkontrollierte autoimmune Zytopenie (z. B. autoimmunhämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP]) liegt vor, wenn innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eine neue Therapie eingeführt oder die bestehende Therapie ausgeweitet wurde, um ein angemessenes Blutbild aufrechtzuerhalten.
30. Die gleichzeitige Gabe von Steroiden zur krankheitsbedingten Schmerzkontrolle ist in jeder Dosierung zulässig, muss jedoch vor Beginn einer Studienbehandlung abgesetzt werden. Die chronische Anwendung von Kortikosteroiden bis zu 20 mg Prednison oder einem Äquivalent täglich ist bei nicht krebsbedingten Erkrankungen zum Zeitpunkt des Studienbeginns zulässig.
31. Vorgeschichte von GVHD, allogener HSCT-Transplantation, allogener Organtransplantation
32. Jeder schwerwiegende medizinische Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierter Bluthochdruck, Diabetes mellitus, aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit, COPD, Nierenversagen, aktive Infektion, aktive Blutung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko aussetzt und verhindern würde die betroffene Person von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung abhalten.