이전에 치료받지 않은 저위험 및 중등도 위험 MCL(맨틀 세포 림프종) 환자를 대상으로 피르토브루티닙, 리툭시맙(PR)에 대한 제2상 연구

포함 기준:

이번 연구에는 이전에 치료받지 않은 저위험 및 중위험 MCL 환자 50명이 등록될 예정이다. 등록을 위해서는 월 최소 3명의 환자를 예상합니다.

1. 연령 ≥ 18세
2. 병리학에서는 맨틀 세포 림프종의 진단을 확인했습니다. CD20 양성이 필요합니다. Cyclin D1 음성 MCL은 MDACC의 hem-path에서 MCL 진단을 확인한 후 허용됩니다.

3. 이전에 MCL 치료를 받은 적이 없이 새로 진단된 MCL(연령 >= 18세)

   • 낮은 위험 - Ki-67%(<= 30%), 고위험 질병의 특징 없음(아래 제외 참조), 최대 종양 크기 <= 3cm.

   • 중간 위험 - Ki-67%(<=50%), 최대 종양 크기 <=5cm, 고위험 질환의 특징 없음(아래 제외 항목 참조)
4. 기존에 잘 조절된 심혈관 동반 질환이 있는 참가자 - 항응고제(와파린 및 비타민 K 길항제 제외), 항혈소판제, 항고혈압제, 사전 절제술, 항부정맥, 사전 부정맥, 기준선 EKG 이상 및 심장학 클리어런스를 복용 중인 참가자는 허용됩니다. 박출률 >=50% 및 심장학 평가가 필요할 수 있습니다. (C1D1 이전 2개월 이내에 에코 및 EKG 및 심장학 상담은 허용됩니다.)
5. IRB가 ​​승인한 동의서 양식을 이해하고 자발적으로 서명하십시오.
6. 참가자는 방사선학적으로 평가할 수 있는 질병 부위가 적어도 1개 있을 수 있습니다(예: 림프절 최장 직경[LDi] >= 1.5cm, 양전자 방출 단층촬영(PET)/컴퓨터 단층촬영[CT]으로 평가할 수 있는 질병에는 필요하지 않음, 추가 결절 부위 >= LDi에서는 1.0cm입니다. 단, 위장관 질환, 골수 질환, 비장 질환만 있는 환자는 참가가 허용됩니다.
7. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성과 상태가 2 이하입니다(부록 III 참조).
8. 프로트롬빈 시간(또는 국제 표준화 비율) 및 부분 트롬보플라스틴 시간은 기관의 정상 범위 상한의 1.2배를 초과하지 않아야 합니다(프로트롬빈 시간이 증가하고 루푸스 항응고제가 알려진 참가자는 연구 PI를 참조한 후 참여할 자격이 있을 수 있습니다).

9A. 성장 인자 또는 PRBC 또는 혈소판 수혈 지원과 무관한 적절한 BM 기능(스크리닝 평가 14일 이내) 및 기준은 스크리닝 시 현지 실험실 참조 범위에 따라 다음과 같이 평가 7일 이내에 수혈/G-CSF 없이 C1D1에 대해 충족되어야 합니다.

ㅏ. 혈소판 수 >=75,000/mm3; 비. 절대호중구수(ANC) >= 1000/mm3, 혈구감소증이 MCL의 골수 침범으로 인한 것이 분명하지 않은 경우 c. 총 헤모글로빈 >= 8g/dL(스크리닝 2주 이내에 수혈 지원 없음); 유의한 BM 관련으로 인해 위에서 언급한 혈구감소증(a-c) 중 하나라도 존재하는 경우, MCL(수혈 또는 과립구 집락 자극 인자(G-CSF) 지원 필요)에 의한 BM 관련 최소 30% MCL 환자는 이후 등록을 진행할 수 있습니다. PI 또는 Co-PI와 논의합니다. 혈구감소증은 골수이형성증후군(MDS)이나 저형성 BM의 증거로 인한 것이 아닐 수도 있습니다.

9B. 다음 실험실 값으로 정의된 적절한 기관 기능:

ㅏ. 크레아티닌 청소율. >=30mL/분(Cockcroft-Gault 방법, 부록 I), b. 총 빌리루빈이 1.5 × ULN 또는 3 × ULN으로 문서화된 간 침범 및/또는 길버트병 또는 조절된 면역 용혈 또는 정기적인 수혈의 효과로 간주되는 경우.

씨. 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) <3 x ULN, 또는 < 5 x 간 전이가 있는 경우 정상 상한치.

10. 림프종과 관련된 예상 기대 수명은 >12주입니다. 11. 여성 참가자는 외과적 불임 상태이거나 폐경 후(최소 1년 동안)이거나 연구 치료 시작 전 7일 이내에 채취한 혈청 검체에서 스크리닝 시 임신 테스트에서 음성 결과가 확인된 상태여야 합니다.

12. 가임기 여성 및 가임기 여성 파트너가 있는 남성은 연구 치료제 마지막 투여 후 최소 1개월 동안 매우 효과적인 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다. 피르토브루티닙+리툭시맙 연구에 등록한 참가자는 피르토브루티닙 마지막 투여 후 1개월과 리툭시맙 마지막 투여 후 12개월 중 더 긴 기간 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 매우 효과적인 피임 방법으로 권장되는 방법은 다음과 같습니다.

1. 경구, 질내 또는 경피 투여되는 배란 억제와 관련된 호르몬 피임법을 함유한 에스트로겐 및 프로게스틴 복합 피임법
2. 경구, 주사 또는 이식을 통해 제공되는 배란 억제와 관련된 프로게스틴 단독 호르몬 피임법
3. 자궁내 장치(IUD)
4. 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS)
5. 정관 수술 파트너
6. 성적 금욕: 연구 치료와 관련된 위험이 있는 전체 기간 동안 이성애 성교를 삼가는 것으로 정의된 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주됩니다. 성적 금욕의 신뢰성은 연구 기간 및 참가자의 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가됩니다.
7. 여성 불임
8. 나팔관 임플란트(자궁난관조영술로 확인된 경우) 13. 이 프로토콜에 참여하는 기간과 피르토브루티닙 마지막 투여 후 1개월 동안 난모세포 기증이 금지됩니다.

제외 기준:

1. 외투세포 림프종을 동반한 중추신경계 관련 참가자 또는 의심되거나 확인된 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 있는 참가자는 예후가 매우 좋지 않고 BTK 억제제와 함께 공격적인 집중 화학면역요법 및 척수강내 화학요법이 필요하며 이러한 참가자는 자격이 없으므로 제외됩니다. 이 연구.
2. 고위험 MCL - 다음 중 일부 또는 전부(유래성/다형성 조직학), 높은 Ki-67(>50%), 부피가 큰 질병(절 >5cm, 비장 >20cm), 림프구증가 >=50,000세포/uL, TP53 FISH에 의해 돌연변이 또는 del17p가 발생했습니다. FISH 또는 MYC, Bcl2 증폭, 복합 핵형 또는 고위험 생물학적 MIPI(Ki-67% 포함)에 의한 MYC 재배열 양성 존재
3. 등록 전 4주 이내 대수술
4. 출혈 체질의 역사
5. 알려진 활성 CMV. 알 수 없거나 부정적인 상태가 적합합니다.
6. 조절되지 않는 전신 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충 감염(손발톱 진균 감염 제외)을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 임상적으로 중요한 조절되지 않는 상태 또는 조사자와 의료인의 의견에 따라 임상적으로 중요한 기타 활성 질병 과정의 증거 모니터는 참가자 참여에 위험을 초래할 수 있습니다. 만성 질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.
7. 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥, 스크리닝 6개월 이내의 울혈성 심부전 또는 심근경색 또는 뉴욕 심장 협회 분류에 따른 클래스 3(중등도) 또는 4(중증) 심장 질환을 포함하여 심장학 상담 후 결정된 임상적으로 중요한 심혈관 질환. 그렇지 않은 경우 좌각차단, 2도 방실차단 유형 II, 3도 차단, 서맥 또는 QTc >470msec를 포함한 심각한 선별 심전도(ECG) 이상.
8. 흡수 장애 증후군, 위장 기능에 심각한 영향을 미치는 질병, 위나 소장의 절제, 궤양성 대장염, 증상이 있는 염증성 장 질환, 부분적 또는 전체 장 폐쇄.
9. 연구 기간 중 또는 피르토브루티닙 투여 후 1개월 이내 또는 리툭산 투여 후 12개월 이내에 임신했거나 임신할 계획이 있는 경우. (참고: 리툭산 투여 후, WOCBP는 리툭산 마지막 투여 후 12개월 동안 임신을 해서는 안 됩니다).
10. 연구 기간 중 또는 피르토브루티닙 마지막 투여 후 1주 동안 수유(리툭산에 대한 USPI에서는 치료 중 및 마지막 투여 후 6개월 동안 수유를 권장하지 않음)
11. 특정 강력한 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 억제제 또는 유도제 및/또는 강력한 P-gp 억제제를 사용한 현재 치료. CYP3A4에 대한 영향으로 인해 연구 요법 시작 후 3일 이내에 또는 연구 참여 중 계획된 사용 중 다음 중 하나의 사용은 금지됩니다 - 자몽 또는 자몽 제품, 세비야 오렌지 또는 세비야 오렌지 제품, 스타 과일
12. 와파린 및/또는 이에 상응하는 비타민 K 길항제를 복용하는 참가자
13. 경구 약물을 삼키기 어렵거나 삼킬 수 없는 경우 또는 경구 약물의 흡수를 제한하는 심각한 위장 질환이 있는 경우.
14. C1D1 발생 후 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력
15. 등록 전 28일 이내에 생백신을 접종합니다.
16. 피르토브루티닙 또는 리툭시맙의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 경우
17. 이전에 BTK 억제제 치료를 받았을 때 주요 출혈 사건 또는 3등급 이상의 부정맥을 경험한 참가자. 참고: 주요 출혈은 다음 특징 중 하나 이상을 갖는 출혈로 정의됩니다: 혈역학적 손상의 징후 또는 증상으로 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 출혈; 데시리터당 최소 2g의 헤모글로빈 수치 감소와 관련된 출혈; 또는 중요한 부위나 기관에서의 출혈(예: 후복막, 관절내, 심낭, 경막외 또는 두개내 출혈 또는 구획 증후군을 동반한 근육내 출혈).
18. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 반응을 보인 참가자는 HIV 및 BTK 억제제에 의한 기회 감염 위험으로 인해 제외됩니다. HIV 상태를 알 수 없는 환자의 경우 선별검사에서 HIV 검사를 실시하며 결과는 음성이어야 등록할 수 있습니다.
19. 아래 기준에 따라 알려진 활성 B형 간염 바이러스(HBV) 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염: B형 간염 바이러스(HBV): B형 간염 표면 항원(HBsAg) 양성인 참가자는 제외됩니다. B형 간염 핵심 항체(항-HBc)가 양성이고 HBsAg가 음성인 환자는 등록 전에 B형 간염 중합효소 연쇄 반응(PCR) 평가가 필요합니다. B형 간염 PCR 양성인 참가자는 감염병으로 완치되지 않는 한 제외됩니다. 참가자가 B형 간염 핵심 항체 양성인 경우 재활성화를 방지하는 데 도움이 되도록 승인된 뉴클레오스(T)이드 유사체를 사용해야 합니다. C형 간염 바이러스(HCV): C형 간염 항체 양성. C형 간염 항체 결과가 양성인 경우, 참가자는 감염성 질환으로 치료되지 않는 한 등록 전에 C형 간염 리보핵산(RNA)에 대한 음성 결과를 받아야 합니다. C형 간염 RNA 양성인 참가자는 제외됩니다.
20. 조절되지 않는 전신 세균, CMV를 포함한 바이러스, 진균 또는 기생충 감염(손발톱 진균 감염 제외) 또는 기타 임상적으로 유의미한 활성 질병 과정을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 상태(들)의 증거 IND 후원자는 환자 참여에 위험을 초래할 수 있습니다. 만성질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.
21. 스크리닝 중 하나의 심전도(ECG)에서 심박수(QTcF) > 470msec에 대해 교정된 QT 간격 연장. 생리학적 변화를 확인하기 위해 같은 날 EKG를 반복할 수도 있습니다. QTcF는 Fridericia의 공식(QTcF): QTcF = QT/(RR0.33)을 사용하여 계산됩니다.
22. 의심되는 약물 유발 QTcF 연장의 교정은 조사자의 재량에 따라 시도할 수 있으며 문제가 되는 약물을 중단하거나 QTcF 연장과 관련이 있는 것으로 알려지지 않은 다른 약물로 전환하여 임상적으로 안전한 경우에만 시도할 수 있습니다.
23. 기본 BBB(번들 분기 블록)에 대한 수정이 허용됩니다. 참고: 심박조율기를 사용하는 참가자는 심박조율기를 사용하는 동안 실신이나 임상적으로 관련된 부정맥의 병력이 없는 경우 자격이 있습니다.

24. 동의서 서명 당시 질병이 없는 기간이 1년 미만인 수반되는 악성종양 또는 이전 악성종양. 적절하게 치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종 또는 적절하게 치료된 상피내 암종(예: 자궁경부) 진단 시점에 관계없이 등록할 수 있습니다. 조절된 진행성 전립선암 환자(활성 화학요법을 받고 있지 않은 환자)는 허용됩니다. 기대 수명이 1년을 초과하여 완화되지 않는 한 활동성 2차 악성 종양입니다. 예는 다음과 같습니다:

    1. 현재 질병의 증거가 없는 흑색종성 피부암 또는 악성 흑색종 흑색종이 적절하게 치료되지 않았습니다.
    2. 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 상피내 자궁경부암종.
    3. 3년 이상 활동성 질환이 존재하지 않고 보조 호르몬 요법을 받고 있는 완치 목적으로 치료된 국소(예: 림프절 음성) 유방암.
    4. 호르몬 치료를 받고 있는 국소 전립선암.
25. 흡수 장애 증후군, 위장 기능에 심각한 영향을 미치는 질병, 위나 소장의 절제, 궤양성 대장염, 증상이 있는 염증성 장 질환, 부분적 또는 전체 장 폐쇄.
26. 크산틴 산화효소 억제제 및/또는 라스부리카제에 대한 알레르기가 있는 것으로 알려진 경우.
27. 연구자의 의견으로 연구 참여 또는 연구 치료제 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해하거나 참가자를 부적절하게 만들 수 있는 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 실험실적 이상 이 연구에 등록하기 위해.
28. 항암치료, 면역치료, 세포치료, 방사선치료를 병행하지 않습니다. 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 큰 수술은 없습니다.
29. 조절되지 않는 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA) 또는 면역성 혈소판 감소증. 조절되지 않는 활동성 자가면역 혈구감소증(예: 자가면역용혈성빈혈(AIHA), 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP))은 적절한 혈구수를 유지하기 위해 연구 등록 전 4주 이내에 새로운 치료법이 도입되거나 기존 치료법이 단계적으로 확대된 경우입니다.
30. 질병 관련 통증 조절을 위한 병용 스테로이드는 용량에 관계없이 허용되지만 연구 치료 시작 전에 중단해야 합니다. 코르티코스테로이드의 만성 사용은 연구 시작 당시 비암 관련 질환의 경우 매일 최대 20mg의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량까지 허용됩니다.
31. GVHD, 동종 HSCT 이식, 동종 장기 이식의 병력
32. 조절되지 않는 고혈압, 당뇨병, 활동성/증상이 있는 관상 동맥 질환, COPD, 신부전, 활동성 감염, 활동성 출혈, 실험실 이상 또는 참가자를 허용할 수 없는 위험에 빠뜨리고 예방할 수 있는 정신 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 모든 심각한 의학적 상태 피험자가 사전 동의서에 서명하지 못하도록 합니다.