Fase II-studie av Pirtobrutinib, Rituximab (PR) hos tidligere ubehandlede MCL-pasienter med lav og middels risiko (Mantle Cell Lymphoma)

Inklusjonskriterier:

Studien vil inkludere 50 tidligere ubehandlede MCL-pasienter med lav og middels risiko. Estimert minst 3 pasienter per måned for påmelding.

1. Alder ≥ 18 år gammel
2. Patologi bekreftet diagnosen mantelcellelymfom. CD20-positivitet er nødvendig. Cyclin D1 negativ MCL er tillatt etter bekreftelse av diagnosen MCL fra hem-path ved MDACC.

3. Nydiagnostisert MCL uten tidligere behandling for MCL (alder >= 18 år)

   • Lav risiko - Ki-67 % (<= 30 %), ingen trekk ved høyrisikosykdom (se nedenfor i ekskludering), største tumorstørrelse <= 3 cm.

   • Middels risiko - Ki-67% (<=50%), største tumorstørrelse <=5 cm, ingen trekk ved høyrisikosykdom (se nedenfor i ekskludering)
4. Deltakere med eksisterende godt kontrollerte kardiovaskulære komorbiditeter - deltakere på antikoagulantia (unntatt warfarin og vitamin K-antagonister), antiplateplate, antihypertensiv, tidligere ablasjon, antiarytmi, tidligere arytmier, baseline EKG-avvik og kardiologisk clearance er tillatt. Ejeksjonsfraksjon >=50 % og kardiologisk vurdering kan være nødvendig. (Ekko og EKG og kardiologisk konsultasjon innen 2 måneder før C1D1 er tillatt).
5. Forstå og frivillig signere et IRB-godkjent informert samtykkeskjema.
6. Deltakerne kan ha minst 1 sted med radiografisk vurderebar sykdom (dvs. lymfeknutens lengste diameter [LDi] >= 1,5 cm, ikke nødvendig for sykdom som kan vurderes ved positronemisjonstomografi [PET]/datastyrt tomografi [CT], ekstra nodalt sted >= 1,0 cm i LDi. Men deltakere med isolerte pasienter med mage-tarm-, benmargs- eller miltsykdom er tillatt.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 2 eller mindre (se vedlegg III).
8. Protrombintid (eller internasjonalt normalisert forhold) og delvis tromboplastintid skal ikke overstige 1,2 ganger den institusjonelle øvre grensen for normalområdet (deltakere med forhøyet protrombintid og kjent lupus-antikoagulant kan være kvalifisert for deltakelse etter å ha konsultert studiens PI).

9A. Tilstrekkelig BM-funksjon uavhengig av vekstfaktor eller PRBC eller blodplatetransfusjonsstøtte (innen 14 dager etter screeningvurdering og kriterier må oppfylles på C1D1 uten transfusjon/G-CSF innen 7 dager etter vurdering, i henhold til lokalt laboratoriereferanseområde ved screening som følger:

en. blodplatetall >=75 000/mm3; b. absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm3 med mindre cytopeni tydeligvis skyldes marginvolvering fra MCL c. totalt hemoglobin >= 8 g/dL (uten transfusjonsstøtte innen 2 uker etter screening); Hvis noen av de ovennevnte cytopeniene (a-c) er tilstede på grunn av betydelig BM-involvering, kan minst 30 % BM-involvering av MCL (krever transfusjon eller granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF]-støtte) MCL-pasienter fortsette med registrering etter diskusjon med PI eller Co-PI. Cytopenier skyldes kanskje ikke tegn på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller hypoplastisk BM.

9B. Tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

en. Kreatinin clearance. >=30 ml/min (ved Cockcroft-Gault-metoden, APPENDIKS I), b. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN med dokumentert leverpåvirkning og/eller Gilberts sykdom eller kontrollert immunhemolyse eller betraktet som en effekt av regelmessige blodoverføringer.

c. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <3 x ULN, eller < 5 x øvre normalgrense hvis levermetastaser er tilstede.

10. Anslått forventet levealder på >12 uker knyttet til lymfom. 11. Kvinnelige deltakere må være kirurgisk sterile, postmenopausale (i minst 1 år), eller ha bekreftet negative resultater for en graviditetstest ved screening, på en serumprøve tatt innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.

12. Kvinner i fertil alder og menn med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsform i minst 1 måned etter siste dose av studiebehandlingen. Deltaker som er registrert i Pirtobrutinib+ rituximab-studien bør bruke en svært effektiv prevensjonsform i 1 måned etter siste dose av Pirtobrutinib og 12 måneder etter siste dose av rituximab, avhengig av hvilken tidsperiode som er lengre. Anbefalte metoder for svært effektiv prevensjon er:

1. Kombinert østrogen og gestagen som inneholder hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning gitt oralt, intravaginalt eller transdermalt
2. Hormonell prevensjon med kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning gitt oralt, ved injeksjon eller ved implantat
3. Intrauterin enhet (IUD)
4. Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
5. Vasektomisert partner
6. Seksuell avholdenhet: betraktet som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under en hel periode med risiko forbundet med studiebehandlingen. Påliteligheten av seksuell avholdenhet vil bli evaluert i forhold til varigheten av studien og til den vanlige livsstilen til deltakeren.
7. Kvinnelig sterilisering
8. Egglederimplantater (hvis bekreftet av hysterosalpingogram) 13. Oocyttdonasjon er forbudt under varigheten av deltakelsen på denne protokollen og i 1 måned etter siste dose av Pirtobrutinib.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakere med sentralnervesysteminvolvering med mantelcellelymfom eller med mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er ekskludert siden disse deltakerne har svært dårlig prognose, trenger aggressiv intensiv kjemoimmunoterapi og intratekal kjemoterapi sammen med BTK-hemmere, og disse deltakerne vil ikke være kvalifisert for denne studien.
2. Høyrisiko MCL - noen eller alle av følgende (blastoid/pleomorf histologi), høy Ki-67 (>50%), voluminøs sykdom (knuter >5 cm, milt >20 cm), lymfocytose >=50 000 celler/uL, TP53 mutert eller del17p av FISH. Tilstedeværelse av MYC-omorganisering positiv av FISH eller MYC, Bcl2-amplifikasjon, kompleks karyotype eller høyrisiko biologisk MIPI (med Ki-67 %)
3. Større operasjon innen 4 uker før registrering
4. Historie med blødende diatese
5. Kjent aktiv CMV. Ukjent eller negativ status er kvalifisert
6. Bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert systemisk bakteriell, viral, sopp- eller parasittisk infeksjon (unntatt for sopp-negleinfeksjon), eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess som etter etterforskerens og medisinske vurderinger monitor kan utgjøre en risiko for deltakerdeltagelse. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig
7. Klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer som bestemt etter kardiologisk konsultasjon, inkludert ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller 4 (alvorlig) hjertesykdom etter New York Heart Association Classification. Ellers signifikante screening-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inkludert venstre grenblokk, 2. grads AV-blokk type II, 3. grads blokk, bradykardi eller QTc >470 msek.
8. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
9. Graviditet eller planlegger å bli gravid under studien eller innen 1 måned etter pirtobrutinib eller 12 måneder etter Rituxan. (Merk: etter rituxan bør ikke WOCBP bli gravid i 12 måneder etter siste dose av rituxan).
10. Amming under studien eller i 1 uke etter siste dose pirtobrutinib (Merk at USPI for rituxan anbefaler ingen amming under behandling og i 6 måneder etter siste dose)
11. Gjeldende behandling med visse sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmere eller induktorer og/eller sterke P-gp hemmere. På grunn av deres effekt på CYP3A4, er bruk av noen av følgende innen 3 dager etter studieterapistart eller planlagt bruk under studiedeltakelse forbudt - grapefrukt eller grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller produkter fra Sevilla-appelsiner, stjernefrukt
12. Deltakere som tar warfarin og/eller tilsvarende vitamin K-antagonister
13. Har problemer med eller klarer ikke å svelge orale medisiner eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil begrense absorpsjonen av oral medisin.
14. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder etter C1D1
15. Vaksinasjon med levende vaksine innen 28 dager før påmelding.
16. Har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i Pirtobrutinib eller rituximab
17. Deltakere som opplevde en større blødningshendelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hemmer. MERK: Større blødninger er definert som blødninger med ett eller flere av følgende egenskaper: potensielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hemodynamisk kompromittering; blødning assosiert med en reduksjon i hemoglobinnivået på minst 2g per desiliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiell, epidural eller intrakraniell blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom).
18. Deltakere som har testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) er ekskludert på grunn av risiko for opportunistiske infeksjoner med både HIV og BTK-hemmere. For pasienter med ukjent HIV-status vil HIV-testing bli utført ved Screening og resultatet må være negativt for påmelding
19. Kjent aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon basert på kriteriene nedenfor: Hepatitt B-virus (HBV): Deltakere med positivt hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) ekskluderes. Pasienter med positivt hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc) og negativt HBsAg krever evaluering av hepatitt B-polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering. Deltakere som er hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert med mindre de er ryddet av infeksjonssykdom. Hvis en deltaker er positiv med Hep B-kjerneantistoff, må de være på en godkjent nukleos(T)ide-analog for å forhindre reaktivering. Hepatitt C-virus (HCV): positivt hepatitt C-antistoff. Hvis positivt hepatitt C-antistoff blir resultatet, må deltakeren ha et negativt resultat for hepatitt C-ribonukleinsyre (RNA) før registrering, med mindre det er ryddet av infeksjonssykdom. Deltakere som er hepatitt C RNA-positive vil bli ekskludert.
20. Bevis for andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert systemisk bakteriell, viral inkludert CMV, sopp- eller parasittisk infeksjon (unntatt for sopp-negleinfeksjon), eller annen klinisk signifikant aktiv sykdomsprosess som etter etterforskeren mener og IND-sponsor kan utgjøre en risiko for pasientmedvirkning. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
21. Forlengelse av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på ett elektrokardiogram (EKG), under screening. EKG kan gjentas samme dag for å se etter fysiologiske variasjoner. QTcF beregnes ved å bruke Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33).
22. Korrigering av mistenkt medikamentindusert QTcF-forlengelse kan forsøkes etter etterforskerens skjønn og bare hvis det er klinisk trygt å gjøre det med enten seponering av det krenkende legemidlet eller bytte til et annet medikament som ikke er kjent for å være assosiert med QTcF-forlengelse.
23. Korreksjon for underliggende grenblokk (BBB) ​​tillatt. Merk: Deltakere med pacemaker er kvalifisert hvis de ikke har noen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier mens de bruker pacemakeren.

24. Samtidige maligniteter eller tidligere maligniteter med mindre enn 1 års sykdomsfritt intervall på tidspunktet for signering av samtykke. Personer med tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller tilstrekkelig behandlet karsinom in situ (f. livmorhalsen) kan registreres uavhengig av tidspunktet for diagnosen. Pasienter med kontrollert, avansert prostatakreft (ikke på aktiv kjemoterapi) er tillatt. Aktiv andre malignitet med mindre i remisjon med forventet levealder > 1 år. Eksempler inkluderer:

    1. Tilstrekkelig behandlet ingen melanomatøs hudkreft eller lentigo maligna melanom uten nåværende tegn på sykdom.
    2. Tilstrekkelig behandlet cervical carcinoma in situ uten nåværende tegn på sykdom.
    3. Lokalisert (f.eks. lymfeknute-negativ) brystkreft behandlet med kurativ hensikt uten tegn på aktiv sykdom tilstede i mer enn 3 år og mottar adjuvant hormonbehandling.
    4. Lokalisert prostatakreft under hormonbehandling.
25. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
26. Med kjente allergier mot xantinoksidasehemmere og/eller rasburikase.
27. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og/eller ville gjøre deltakeren upassende for påmelding til dette studiet.
28. Ingen samtidige kreftbehandlinger, immunterapier, cellulær eller strålebehandling. Ingen større operasjon innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
29. Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller immun trombocytopeni. Aktiv ukontrollert autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hemolytisk anemi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) er når ny terapi ble introdusert eller eksisterende terapi ble eskalert innen 4 uker før studieregistrering for å opprettholde tilstrekkelige blodtellinger.
30. Samtidige steroider for sykdomsrelatert smertekontroll er tillatt i alle doser, men må seponeres før oppstart av studiebehandling. Kronisk bruk av kortikosteroider er tillatt opptil 20 mg prednison eller tilsvarende daglig for ikke-kreftrelaterte tilstander på tidspunktet for studiestart.
31. Historie om GVHD, allogen HSCT-transplantasjon, allogen organtransplantasjon
32. Enhver alvorlig medisinsk tilstand inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert hypertensjon, diabetes mellitus, aktiv/symptomatisk koronarsykdom, KOLS, nyresvikt, aktiv infeksjon, aktiv blødning, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som setter deltakeren i uakseptabel risiko og vil forhindre emnet fra å signere skjemaet for informert samtykke.