Vaiheen II tutkimus pirtobrutinibistä, rituksimabista (PR) aiemmin hoitamattomilla matalan ja keskisuuren riskin MCL-potilailla (vaippasolulymfooma)

Sisällyttämiskriteerit:

Tutkimukseen otetaan mukaan 50 aiemmin hoitamatonta matalan ja keskisuuren riskin MCL-potilasta. Arvioitu vähintään 3 potilasta kuukaudessa.

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha
2. Patologia vahvisti vaippasolulymfooman diagnoosin. CD20-positiivisuutta tarvitaan. Cyclin D1 -negatiiviset MCL:t sallitaan sen jälkeen, kun on vahvistettu MCL:n diagnoosi hem-pathista MDACC:ssä.

3. Äskettäin diagnosoitu MCL ilman aikaisempaa MCL-hoitoa (ikä > = 18 vuotta)

   • Matala riski - Ki-67 % (<= 30 %), ei riskin taudin piirteitä (katso alla poissuljettaessa), suurin kasvaimen koko <= 3 cm.

   • Keskiriski – Ki-67 % (<=50 %), suurin kasvaimen koko <=5 cm, ei riskin taudin piirteitä (katso alla poissulkeminen)
4. Osallistujat, joilla on aiempia hyvin hallittuja sydän- ja verisuonitauteja – osallistujat, jotka käyttävät antikoagulantteja (lukuun ottamatta varfariinia ja K-vitamiiniantagonistia), verihiutaleiden vastaisia ​​lääkkeitä, verenpainelääkettä, ablaatiota, rytmihäiriöiden torjuntaa, aiempia rytmihäiriöitä, EKG-poikkeavuuksia ja kardiologinen puhdistuma ovat sallittuja. Ejektiofraktio >=50 % ja kardiologinen arviointi saattaa olla tarpeen. (Kaiku ja EKG sekä kardiologian konsultaatio 2 kuukauden sisällä ennen C1D1:tä ovat sallittuja).
5. Ymmärrä IRB:n hyväksymä tietoinen suostumuslomake ja allekirjoita se vapaaehtoisesti.
6. Osallistujilla voi olla vähintään yksi radiografisesti arvioitava sairaus (eli imusolmukkeen pisin halkaisija [LDi] >= 1,5 cm, ei välttämätön positroniemissiotomografialla [PET]/tietokonetomografialla [CT] arvioitavassa sairaudessa, ylimääräinen solmukohta >= 1,0 cm LDi:ssä. Mutta osallistujat, joilla on yksittäisiä maha-suolikanavan, luuytimen tai pernan sairauspotilaita, ovat sallittuja.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 2 tai vähemmän (katso liite III).
8. Protrombiiniaika (tai kansainvälinen normalisoitu suhde) ja osittainen tromboplastiiniaika eivät saa ylittää 1,2 kertaa normaalin alueen institutionaalista ylärajaa (osallistujat, joilla on kohonnut protrombiiniaika ja joilla on tunnettu lupus-antikoagulantti, voivat olla kelvollisia osallistumaan tutkimuksen PI:tä kuultuaan).

9A. Riittävä BM-toiminta kasvutekijästä tai PRBC:stä tai verihiutaleiden siirtotuesta riippumatta (14 päivän kuluessa seulonnan arvioinnista ja kriteerien on täytettävä C1D1 ilman verensiirtoa/G-CSF 7 päivän kuluessa arvioinnista, paikallisen laboratorion vertailualuetta kohden seulonnassa seuraavasti:

a. verihiutaleiden määrä >=75 000/mm3; b. absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm3, ellei sytopenia johdu selvästi MCL:n aiheuttamasta luuytimen vaikutuksesta c. kokonaishemoglobiini >= 8 g/dl (ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä seulonnasta); Jos jokin edellä mainituista sytopenioista (a-c) johtuu merkittävästä luun lihasvauriosta, vähintään 30 % MCL:n aiheuttamasta luun lihaskudoksesta (vaatii verensiirron tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän [G-CSF] tuen) MCL-potilaat voivat jatkaa ilmoittautumista keskustelu PI:n tai Co-PI:n kanssa. Sytopeniat eivät välttämättä johdu todisteista myelodysplastisesta oireyhtymästä (MDS) tai hypoplastisesta BM:stä.

9B. Riittävä elimen toiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaan:

a. Kreatiniinin puhdistuma. >=30 ml/min (Cockcroft-Gault-menetelmällä, LIITE I), b. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai ≤ 3 × ULN, jossa on dokumentoitu maksan vaikutus ja/tai Gilbertin tauti tai kontrolloitu immuunihemolyysi tai katsotaan säännöllisten verensiirtojen vaikutukseksi.

c. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 3 x ULN tai < 5 x normaalin yläraja, jos maksametastaaseja esiintyy.

10. Arvioitu elinajanodote >12 viikkoa liittyen lymfoomaan. 11. Naispuolisten osallistujien on oltava kirurgisesti steriilejä, postmenopausaalisia (vähintään 1 vuoden ajan) tai heillä on oltava negatiiviset tulokset raskaustestistä seulonnassa, seeruminäytteestä, joka on otettu 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.

12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä vähintään kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Pirtobrutinib+ rituksimabitutkimukseen osallistuvan osallistujan tulee käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä 1 kuukauden ajan viimeisen Pirtobrutinibi-annoksen jälkeen ja 12 kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi aikajakso on pidempi. Suositeltavat menetelmät erittäin tehokkaalle ehkäisylle ovat:

1. Yhdistetty estrogeenia ja progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon annettuna suun kautta, intravaginaalisesti tai transdermaalisesti
2. Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon annettuna suun kautta, injektiona tai implanttina
3. Kohdunsisäinen laite (IUD)
4. Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
5. Vasektomoitu kumppani
6. Seksuaalinen raittius: pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään pidättäytymiseksi heteroseksuaalisesta yhdynnästä koko tutkimushoitoon liittyvän riskijakson ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus arvioidaan suhteessa tutkimuksen kestoon ja osallistujan tavanomaisiin elämäntapoihin.
7. Naisten sterilointi
8. Munajohtimien implantit (jos hysterosalpingogrammi vahvistaa) 13. Munasolujen luovutus on kielletty tähän protokollaan osallistumisen aikana ja kuukauden ajan viimeisen Pirtobrutinib-annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat, joilla on keskushermostoon liittyvä vaippasolulymfooma tai epäilty tai vahvistettu progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML), suljetaan pois, koska näillä osallistujilla on erittäin huono ennuste, he tarvitsevat aggressiivista intensiivistä kemoimmunoterapiaa ja intratekaalista kemoterapiaa yhdessä BTK-estäjien kanssa eivätkä nämä osallistujat olisi oikeutettuja saamaan Tämä tutkimus.
2. Korkean riskin MCL - mikä tahansa tai kaikki seuraavista (blastoidi/pleomorfinen histologia), korkea Ki-67 (> 50 %), bulky-sairaus (solmukkeet > 5 cm, perna > 20 cm), lymfosytoosi > = 50 000 solua/ul, TP53 FISH-mutaatio tai del17p. FISH- tai MYC-positiivinen MYC-uudelleenjärjestely, Bcl2-amplifikaatio, monimutkainen karyotyyppi tai korkean riskin biologinen MIPI (Ki-67 %)
3. Suuri leikkaus 4 viikkoa ennen ilmoittautumista
4. Verenvuotodiateesi historia
5. Tunnettu aktiivinen CMV. Tuntematon tai negatiivinen tila ovat kelvollisia
6. Todisteet muista kliinisesti merkittävistä kontrolloimattomista tiloista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus-, sieni- tai loisinfektio (paitsi kynsien sieni-infektio) tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi, joka tutkijan ja lääkärin mielestä monitori voi aiheuttaa riskin osallistujien osallistumiselle. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita
7. Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, jotka on määritetty kardiologian kuulemisen jälkeen, mukaan lukien hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai mikä tahansa luokan 3 (kohtalainen) tai 4 (vakava) sydänsairaus New York Heart Association -luokituksen mukaan. Muussa tapauksessa merkittäviä seulontasähkökardiogrammin (EKG) poikkeavuuksia, mukaan lukien vasemman nipun haarakatkos, 2. asteen AV-katkos tyyppi II, 3. asteen katkos, bradykardia tai QTc >470 ms.
8. Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai haavainen paksusuolitulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos.
9. Raskaus tai suunnittelet raskautta tutkimuksen aikana tai 1 kuukauden sisällä pirtobrutinibin tai 12 kuukauden sisällä Rituxanin ottamisesta. (Huomautus: rituksaanin jälkeen WOCBP:n ei pitäisi tulla raskaaksi 12 kuukauteen viimeisen rituksaaniannoksen jälkeen).
10. Imetys tutkimuksen aikana tai 1 viikko viimeisen pirtobrutinibi-annoksen jälkeen (Huomaa, että rituksaanin USPI ei suosittele imetystä hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen)
11. Nykyinen hoito tietyillä vahvoilla sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) estäjillä tai indusoreilla ja/tai vahvoilla P-gp:n estäjillä. Niiden vaikutus CYP3A4:ään on kiellettyä kolmen päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai suunnitellusta käyttö tutkimukseen osallistumisen aikana - greippi tai greippituotteet, Sevillan appelsiinit tai tuotteet Sevillan appelsiineista, tähtihedelmät
12. Osallistujat, jotka käyttävät varfariinia ja/tai vastaavia K-vitamiiniantagonisteja
13. Hänellä on vaikeuksia tai ei pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä tai hänellä on merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaisi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
14. Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä C1D1:stä
15. Rokotus elävällä rokotteella 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
16. jos sinulla on tunnettu yliherkkyys jollekin Pirtobrutinibin tai rituksimabin apuaineille
17. Osallistujat, jotka kokivat suuren verenvuototapahtuman tai asteen ≥ 3 rytmihäiriön aiemman BTK-estäjän hoidon aikana. HUOMAUTUS: Vakava verenvuoto määritellään verenvuodoksi, jolla on yksi tai useampi seuraavista piirteistä: mahdollisesti hengenvaarallinen verenvuoto, johon liittyy hemodynaamisen häiriön merkkejä tai oireita; verenvuoto, joka liittyy hemoglobiinitason laskuun vähintään 2 g/desilitra; tai verenvuoto kriittisellä alueella tai elimessä (esim. retroperitoneaalinen, nivelensisäinen, perikardiaalinen, epiduraalinen tai kallonsisäinen verenvuoto tai intramuskulaarinen verenvuoto osastosyndroomalla).
18. Osallistujat, joiden testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) suhteen, suljetaan pois opportunististen infektioiden riskin vuoksi sekä HIV:n että BTK:n estäjien kanssa. Potilaille, joiden HIV-status on tuntematon, HIV-testaus tehdään seulonnassa ja tuloksen on oltava negatiivinen, jotta se voidaan ottaa mukaan.
19. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) alla olevien kriteerien perusteella: Hepatiitti B -virus (HBV): Osallistujat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, vaativat hepatiitti B -polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin ennen rekisteröintiä. Osallistujat, jotka ovat hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois, elleivät tartuntataudit ole poistuneet. Jos osallistuja on Hep B -ydinvasta-ainepositiivinen, hänen on käytettävä hyväksyttyä nukleos(T)ide-analogia uudelleenaktivoinnin estämiseksi. C-hepatiittivirus (HCV): positiivinen hepatiitti C -vasta-aine. Jos hepatiitti C -vasta-ainetulos on positiivinen, osallistujalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen ennen ilmoittautumista, ellei tartuntatauti ole poistunut. Osallistujat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois.
20. Todisteet muista kliinisesti merkittävistä kontrolloimattomista tiloista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, hallitsematon systeeminen bakteeri-, virus-, mukaan lukien CMV, sieni- tai loisinfektio (paitsi kynsien sieni-infektio) tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi, joka tutkijan mielestä ja IND-sponsori voivat aiheuttaa riskin potilaiden osallistumiselle. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
21. QT-ajan pidentyminen korjattu syke (QTcF) > 470 ms yhdellä EKG:llä seulonnan aikana. EKG voidaan toistaa samana päivänä mahdollisten fysiologisten muutosten tarkistamiseksi. QTcF lasketaan Friderician kaavalla (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33).
22. Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pitenemisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen.
23. Korjaus alla olevaan nippuhaaralohkoon (BBB) ​​sallittu. Huomautus: Osallistujat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole aiemmin ollut pyörtymistä tai kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä sydämentahdistimen käytön aikana.

24. Samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joiden taudista vapaa aika on alle 1 vuosi suostumuksen allekirjoitushetkellä. Potilaat, joilla on riittävästi hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai asianmukaisesti hoidettu karsinooma in situ (esim. kohdunkaula) voivat ilmoittautua diagnoosin ajankohdasta riippumatta. Potilaat, joilla on hallinnassa pitkälle edennyt eturauhassyöpä (ei saa aktiivista kemoterapiaa), ovat sallittuja. Aktiivinen toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei remissiossa ja elinajanodote > 1 vuosi. Esimerkkejä:

    1. Riittävästi hoidettu ei melanomatoottista ihosyöpää tai lentigo maligna melanoomaa ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
    2. Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta.
    3. Paikallinen (esim. imusolmukenegatiivinen) rintasyöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 3 vuoden ajan ja joka saa adjuvanttia hormonaalista hoitoa.
    4. Paikallinen eturauhassyöpä hormonihoidossa.
25. Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai haavainen paksusuolitulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolen tukos.
26. Tiedossa olevat allergiat ksantiinioksidaasin estäjille ja/tai rasburikaasille.
27. Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja/tai tehdä osallistujasta sopimattoman tähän tutkimukseen ilmoittautumista varten.
28. Ei samanaikaisia ​​syöpähoitoja, immuunihoitoja, solu- tai sädehoitoa. Ei suurta leikkausta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
29. Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia (AIHA) tai immuunitrombosytopenia. Aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia (esim. autoimmuuni hemolyyttinen anemia [AIHA], idiopaattinen trombosytopeeninen purppura [ITP]) on sellainen, johon otettiin käyttöön uusi hoito tai olemassa olevaa hoitoa laajennettiin 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista riittävien veriarvojen ylläpitämiseksi.
30. Samanaikainen steroidien käyttö sairauteen liittyvän kivun hallintaan on sallittu kaikilla annoksilla, mutta niiden käyttö on lopetettava ennen tutkimushoidon aloittamista. Kortikosteroidien krooninen käyttö on sallittua 20 mg:aan prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa ei-syöpään liittyvien sairauksien hoitoon tutkimuksen alkaessa.
31. GVHD:n historia, allogeeninen HSCT-siirto, allogeeninen elinsiirto
32. Mikä tahansa vakava sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon verenpainetauti, diabetes mellitus, aktiivinen/oireinen sepelvaltimotauti, keuhkoahtaumatauti, munuaisten vajaatoiminta, aktiivinen infektio, aktiivinen verenvuoto, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka asettaa osallistujan kohtuuttoman riskin ja estäisi koehenkilö allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen.