Studie fáze II Pirtobrutinib, Rituximab (PR) u dříve neléčených pacientů s nízkým a středním rizikem MCL (lymfom z plášťových buněk)

Kritéria pro zařazení:

Do studie bude zařazeno 50 dosud neléčených pacientů s nízkým a středním rizikem MCL. Odhadovaný počet minimálně 3 pacientů za měsíc pro zařazení.

1. Věk ≥ 18 let
2. Patologie potvrdila diagnózu lymfomu z plášťových buněk. Je potřeba pozitivita CD20. Cyklin D1 negativní MCL jsou povoleny po potvrzení diagnózy MCL z hem-dráhy na MDACC.

3. Nově diagnostikovaný MCL bez předchozí léčby MCL (věk >= 18 let)

   • Nízké riziko – Ki-67 % (<= 30 %), žádné znaky vysoce rizikového onemocnění (viz níže v vyloučení), největší velikost nádoru <= 3 cm.

   • Střední riziko – Ki-67 % (<=50 %), největší velikost nádoru <=5 cm, bez rysů vysoce rizikového onemocnění (viz níže vyloučení)
4. Jsou povoleni účastníci s již existujícími dobře kontrolovanými kardiovaskulárními komorbiditami – účastníci užívající antikoagulancia (kromě warfarinu a antagonistů vitaminu K), antiagregační, antihypertenzní, předchozí ablaci, antiarytmie, předchozí arytmie, výchozí hodnoty EKG a kardiologické clearance. Může být zapotřebí ejekční frakce >=50 % a kardiologické vyšetření. (Echo a EKG a kardiologická konzultace do 2 měsíců před C1D1 jsou povoleny).
5. Pochopte a dobrovolně podepište formulář informovaného souhlasu schválený IRB.
6. Účastníci mohou mít alespoň 1 lokalizaci radiograficky hodnotitelného onemocnění (tj. nejdelší průměr lymfatické uzliny [LDi] >= 1,5 cm, není nutné pro onemocnění hodnotitelné pozitronovou emisní tomografií [PET]/počítačovou tomografií [CT], extranodální lokalizace >= 1,0 cm v LDi. Ale účastníci s izolovaným onemocněním gastrointestinálního traktu, kostní dřeně nebo sleziny jsou povoleni.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 nebo méně (viz Příloha III).
8. Protrombinový čas (nebo mezinárodní normalizovaný poměr) a parciální tromboplastinový čas nesmí překročit 1,2násobek ústavní horní hranice normálního rozmezí (účastníci se zvýšeným protrombinovým časem a známým lupusovým antikoagulantem mohou být způsobilí k účasti po konzultaci s PI studie).

9A. Přiměřená funkce BM nezávislá na růstovém faktoru nebo podpoře transfuze PRBC nebo krevních destiček (do 14 dnů od screeningového hodnocení a kritéria musí být splněna na C1D1 bez transfuze/G-CSF do 7 dnů od hodnocení, podle místního laboratorního referenčního rozmezí při screeningu takto:

A. počet krevních destiček >=75 000/mm3; b. absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm3, pokud cytopenie není jednoznačně způsobena postižením dřeně z MCL c. celkový hemoglobin >= 8 g/dl (bez transfuzní podpory do 2 týdnů od screeningu); Pokud je přítomna některá z výše uvedených cytopenií (a-c) v důsledku významného postižení BM, alespoň 30% postižení BM MCL (vyžadující transfuzi nebo podporu faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF]), pacienti s MCL mohou přistoupit k zařazení po diskuse s PI nebo Co-PI. Cytopenie nemusí být způsobena důkazem myelodysplastického syndromu (MDS) nebo hypoplastické BM.

9B. Přiměřená funkce orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami:

A. Clearance kreatininu. >=30 ml/min (metodou Cockcroft-Gault, PŘÍLOHA I), b. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3 × ULN s prokázaným postižením jater a/nebo Gilbertovou chorobou nebo kontrolovanou imunitní hemolýzou nebo považovány za účinek pravidelných krevních transfuzí.

C. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 3 x ULN nebo < 5 x horní hranice normy, pokud jsou přítomny metastázy v játrech.

10. Předpokládaná délka života >12 týdnů týkající se lymfomu. 11. Účastnice musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální (alespoň 1 rok) nebo mít potvrzené negativní výsledky těhotenského testu při screeningu na vzorku séra získaného do 7 dnů před zahájením studijní léčby.

12. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat vysoce účinnou formu antikoncepce alespoň 1 měsíc po poslední dávce studijní léčby. Účastník zařazený do studie Pirtobrutinib+ rituximab by měl používat vysoce účinnou formu antikoncepce po dobu 1 měsíce po poslední dávce Pirtobrutinibu a 12 měsíců po poslední dávce rituximabu, podle toho, která doba je delší. Doporučené metody vysoce účinné antikoncepce jsou:

1. Kombinovaná hormonální antikoncepce obsahující estrogen a progestin spojená s inhibicí ovulace podávaná perorálně, intravaginálně nebo transdermálně
2. Pouze progestinová hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace podávaná perorálně, injekcí nebo implantátem
3. Nitroděložní tělísko (IUD)
4. Intrauterinní hormonální systém (IUS)
5. Partner po vasektomii
6. Sexuální abstinence: považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijní léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence bude hodnocena ve vztahu k délce trvání studie a obvyklému životnímu stylu účastníka.
7. Ženská sterilizace
8. Implantáty vejcovodů (pokud to potvrdí hysterosalpingogram) 13. Během trvání účasti na tomto protokolu a 1 měsíc po poslední dávce Pirtobrutinibu je dárcovství oocytů zakázáno.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci s postižením centrálního nervového systému lymfomem z plášťových buněk nebo s podezřením nebo potvrzenou progresivní multifokální leukoencefalopatií (PML) jsou vyloučeni, protože tito účastníci mají velmi špatnou prognózu, potřebují agresivní intenzivní chemoimunoterapii a intratekální chemoterapii spolu s inhibitory BTK a tito účastníci by nebyli způsobilí pro tato studie.
2. Vysoce rizikové MCL – některé nebo všechny z následujících (blastoidní/pleomorfní histologie), vysoký Ki-67 (>50 %), objemná nemoc (uzliny >5 cm, slezina >20 cm), lymfocytóza >=50 000 buněk/ul, TP53 mutovaný nebo del17p od FISH. Přítomnost pozitivního přeuspořádání MYC pomocí FISH nebo MYC, amplifikace Bcl2, komplexní karyotyp nebo vysoce rizikové biologické MIPI (s Ki-67 %)
3. Velká operace do 4 týdnů před registrací
4. Krvácející diatéza v anamnéze
5. Známý aktivní CMV. Neznámý nebo negativní stav jsou způsobilé
6. Důkaz o jiném klinicky významném nekontrolovaném stavu (stavech), včetně mimo jiné nekontrolované systémové bakteriální, virové, plísňové nebo parazitární infekce (kromě plísňové infekce nehtů) nebo jiného klinicky významného aktivního chorobného procesu, který podle názoru zkoušejícího a lékařů monitor může představovat riziko pro účast účastníků. Screening na chronické stavy není nutný
7. Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění stanovená po kardiologické konzultaci, včetně nekontrolovaných nebo symptomatických arytmií, městnavého srdečního selhání nebo infarktu myokardu během 6 měsíců od screeningu nebo jakéhokoli srdečního onemocnění třídy 3 (střední) nebo 4 (těžké) podle klasifikace New York Heart Association. Jinak významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, AV blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně, bradykardie nebo QTc >470 ms.
8. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
9. Těhotenství nebo plán otěhotnění během studie nebo do 1 měsíce po pirtobrutinibu nebo 12 měsíců po Rituxanu. (Poznámka: po rituxanu by WOCBP neměla otěhotnět 12 měsíců po poslední dávce rituxanu).
10. Kojení během studie nebo po dobu 1 týdne po poslední dávce pirtobrutinibu (Všimněte si, že USPI pro rituxan doporučuje žádnou laktaci během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce)
11. Současná léčba určitými silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a/nebo silnými inhibitory P-gp. Vzhledem k jejich účinku na CYP3A4 je do 3 dnů od zahájení studijní terapie nebo plánovaného užívání během účasti ve studii zakázáno použití kteréhokoli z následujících - grapefruity nebo grapefruitové produkty, sevillské pomeranče nebo produkty ze sevillských pomerančů, hvězdice
12. Účastníci užívající warfarin a/nebo ekvivalentní antagonisty vitaminu K
13. Má potíže nebo není schopen polykat perorální léky nebo má závažné gastrointestinální onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálního léku.
14. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců od C1D1
15. Očkování živou vakcínou do 28 dnů před zápisem.
16. Máte známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku přípravku Pirtobrutinib nebo rituximab
17. Účastníci, kteří prodělali závažné krvácení nebo arytmii stupně ≥ 3 při předchozí léčbě inhibitorem BTK. POZNÁMKA: Velké krvácení je definováno jako krvácení, které má jednu nebo více z následujících vlastností: potenciálně život ohrožující krvácení se známkami nebo příznaky hemodynamického zhoršení; krvácení spojené se snížením hladiny hemoglobinu alespoň o 2 g na decilitr; nebo krvácení v kritické oblasti nebo orgánu (např. retroperitoneální, intraartikulární, perikardiální, epidurální nebo intrakraniální krvácení nebo intramuskulární krvácení s kompartment syndromem).
18. Účastníci, kteří byli pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV), jsou vyloučeni z důvodu rizika oportunních infekcí jak HIV, tak inhibitorů BTK. U pacientů s neznámým HIV statusem bude HIV testování provedeno při screeningu a výsledek musí být negativní pro zařazení
19. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) na základě kritérií uvedených níže: Virus hepatitidy B (HBV): Účastníci s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují před zařazením vyhodnocení polymerázové řetězové reakce (PCR) hepatitidy B. Účastníci, kteří jsou pozitivní na hepatitidu B PCR, budou vyloučeni, pokud nebudou proděláni infekčním onemocněním. Pokud je účastník pozitivní na jádro protilátky Hep B, musí mít schválený nukleo(T)idový analog, aby se zabránilo reaktivaci. Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka proti hepatitidě C. Pokud je výsledek pozitivních protilátek proti hepatitidě C, účastník bude muset mít před zařazením negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) proti hepatitidě C, pokud není vyléčen infekčním onemocněním. Účastníci, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni.
20. Důkaz jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně mimo jiné nekontrolované systémové bakteriální, virové včetně CMV, plísňové nebo parazitární infekce (kromě plísňové infekce nehtů) nebo jiného klinicky významného aktivního chorobného procesu, který podle názoru zkoušejícího a sponzor IND mohou představovat riziko pro účast pacienta. Screening na chronické stavy není nutný.
21. Prodloužení QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms na jednom elektrokardiogramu (EKG) během screeningu. EKG může být opakováno ve stejný den, aby se zkontrolovaly jakékoli fyziologické odchylky. QTcF se vypočítá pomocí Fridericiova vzorce (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
22. O nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolaného lékem se lze pokusit podle uvážení zkoušejícího a pouze v případě, že je to klinicky bezpečné, a to buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF.
23. Povolena oprava pro podkladový blok větví (BBB). Poznámka: Účastníci s kardiostimulátorem jsou způsobilí, pokud během používání kardiostimulátoru neměli v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmie.

24. Souběžné malignity nebo předchozí malignity s méně než 1letým intervalem bez onemocnění v době podpisu souhlasu. Subjekty s adekvátně léčeným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo adekvátně léčeným karcinomem in situ (např. děložního čípku) se mohou zapsat bez ohledu na čas diagnózy. Pacienti s kontrolovaným pokročilým karcinomem prostaty (ne na aktivní chemoterapii) jsou povoleni. Aktivní druhá malignita, pokud není v remisi s předpokládanou délkou života > 1 rok. Příklady:

    1. Adekvátně léčena žádná melanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění.
    2. Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění.
    3. Lokalizovaný (např. s negativními lymfatickými uzlinami) karcinom prsu léčený s kurativním záměrem bez známek aktivního onemocnění po dobu delší než 3 roky a užívající adjuvantní hormonální terapii.
    4. Lokalizovaný karcinom prostaty podstupující hormonální terapii.
25. Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo ulcerózní kolitida, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
26. Se známou alergií na inhibitory xantinoxidázy a/nebo rasburikázu.
27. Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijní léčby nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo by způsobily, že účastník bude nevhodný pro zápis do tohoto studia.
28. Žádné souběžné protinádorové terapie, imunoterapie, buněčná nebo radioterapie. Žádná velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
29. Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) nebo imunitní trombocytopenie. Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP]) je důvodem, pro který byla zavedena nová terapie nebo stávající terapie byla eskalována během 4 týdnů před zařazením do studie, aby byl zachován adekvátní krevní obraz.
30. Souběžně podávané steroidy pro kontrolu bolesti související s onemocněním jsou povoleny v jakékoli dávce, ale musí být vysazeny před zahájením jakékoli studie léčby. Chronické užívání kortikosteroidů je povoleno až do 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně pro stavy nesouvisející s rakovinou v době zahájení studie.
31. Anamnéza GVHD, alogenní transplantace HSCT, alogenní transplantace orgánů
32. Jakýkoli závažný zdravotní stav, včetně mimo jiné nekontrolované hypertenze, diabetes mellitus, aktivní/symptomatické onemocnění koronárních tepen, CHOPN, selhání ledvin, aktivní infekce, aktivní krvácení, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, které vystavuje účastníka nepřijatelnému riziku a brání subjekt od podpisu formuláře informovaného souhlasu.