Fase II-onderzoek naar pirtobrutinib en rituximab (PR) bij niet eerder behandelde patiënten met laag en middelmatig risico op MCL (mantelcellymfoom)

Inclusiecriteria:

Aan de studie zullen 50 eerder onbehandelde MCL-patiënten met een laag en gemiddeld risico deelnemen. Geschatte deelname van minimaal 3 patiënten per maand.

1. Leeftijd ≥ 18 jaar oud
2. Pathologie bevestigde de diagnose van mantelcellymfoom. Er is CD20-positiviteit nodig. Cycline D1-negatieve MCL is toegestaan ​​na bevestiging van de diagnose MCL van hem-path bij MDACC.

3. Nieuw gediagnosticeerde MCL zonder eerdere behandeling voor MCL (leeftijd >= 18 jaar)

   • Laag risico - Ki-67% (<= 30%), geen kenmerken van ziekte met een hoog risico (zie hieronder bij uitsluiting), grootste tumorgrootte <= 3 cm.

   • Gemiddeld risico - Ki-67% (<=50%), grootste tumorgrootte <=5 cm, geen kenmerken van ziekte met een hoog risico (zie hieronder bij uitsluiting)
4. Deelnemers met reeds bestaande, goed gecontroleerde cardiovasculaire comorbiditeiten - deelnemers die anticoagulantia gebruiken (exclusief warfarine en vitamine K-antagonisten), bloedplaatjesaggregatieremmers, antihypertensiva, eerdere ablatie, anti-aritmie, eerdere aritmieën, ECG-afwijkingen bij aanvang en cardiologische klaring zijn toegestaan. Ejectiefractie >=50% en cardiologisch onderzoek kunnen nodig zijn. (Echo- en EKG- en cardiologisch consult binnen 2 maanden voorafgaand aan C1D1 zijn toegestaan).
5. Begrijp en onderteken vrijwillig een IRB-goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming.
6. Deelnemers mogen ten minste 1 plaats hebben met radiografisch beoordeelbare ziekte (d.w.z. de langste diameter van de lymfeklier [LDi] >= 1,5 cm, niet noodzakelijk voor ziekte die kan worden beoordeeld met positronemissietomografie [PET]/computertomografie [CT], extra knooppunt >= 1,0 cm in LDi. Maar deelnemers met geïsoleerde gastro-intestinale, beenmerg- of miltpatiënten zijn wel toegestaan.
7. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 2 of minder (zie bijlage III).
8. De protrombinetijd (of internationaal genormaliseerde ratio) en de partiële tromboplastinetijd mogen niet groter zijn dan 1,2 keer de institutionele bovengrens van het normale bereik (deelnemers met een verhoogde protrombinetijd en een bekend lupus-anticoagulans kunnen in aanmerking komen voor deelname na overleg met de studie-PI).

9A. Adequate BM-functie onafhankelijk van ondersteuning van groeifactor of PRBC of bloedplaatjestransfusie (binnen 14 dagen na screeningsbeoordeling en aan de criteria moet worden voldaan op C1D1 zonder transfusie/G-CSF binnen 7 dagen na beoordeling, volgens lokaal laboratoriumreferentiebereik bij screening, als volgt:

A. aantal bloedplaatjes >=75.000/mm3; B. absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm3 tenzij cytopenie duidelijk te wijten is aan beenmergbetrokkenheid door MCL c. totaal hemoglobine >= 8 g/dl (zonder transfusieondersteuning binnen 2 weken na screening); Als een van de bovengenoemde cytopenieën (a-c) aanwezig is als gevolg van significante betrokkenheid van BM, kan ten minste 30% BM-betrokkenheid door MCL (waarvoor ondersteuning van transfusie of granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF] nodig is) MCL-patiënten doorgaan met inschrijving na overleg met de PI of Co-PI. Cytopenieën zijn mogelijk niet het gevolg van aanwijzingen voor myelodysplastisch syndroom (MDS) of hypoplastisch BM.

9B. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

A. Creatinineklaring. >=30 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-methode, BIJLAGE I), b. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN of ≤ 3 x ULN met gedocumenteerde betrokkenheid van de lever en/of de ziekte van Gilbert of gecontroleerde immuunhemolyse of wordt beschouwd als een effect van regelmatige bloedtransfusies.

C. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) <3 x ULN, of < 5 x bovengrens van normaal als er levermetastasen aanwezig zijn.

10. Verwachte levensverwachting van >12 weken met betrekking tot lymfoom. 11. Vrouwelijke deelnemers moeten chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn (gedurende minstens 1 jaar), of een bevestigd negatief resultaat hebben voor een zwangerschapstest bij screening, op een serummonster verkregen binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

12. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers aan het Pirtobrutinib+rituximab-onderzoek moeten een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken gedurende 1 maand na de laatste dosis Pirtobrutinib en 12 maanden na de laatste dosis rituximab, afhankelijk van welke tijdsperiode het langst is. Aanbevolen methoden voor zeer effectieve anticonceptie zijn:

1. Gecombineerde oestrogeen- en progestageenbevattende hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, intravaginaal of transdermaal toegediend
2. Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, via injectie of via implantaat toegediend
3. Spiraaltje (spiraaltje)
4. Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
5. Gevasectomiseerde partner
6. Seksuele onthouding: wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap gedurende een gehele periode van risico die verband houdt met de onderzoeksbehandeling. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding zal worden geëvalueerd in relatie tot de duur van het onderzoek en de gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.
7. Vrouwelijke sterilisatie
8. Eileiderimplantaten (indien bevestigd door hysterosalpingogram) 13. Eiceldonatie is verboden tijdens de duur van deelname aan dit protocol en gedurende 1 maand na de laatste dosis Pirtobrutinib.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel met mantelcellymfoom of met vermoedelijke of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) worden uitgesloten omdat deze deelnemers een zeer slechte prognose hebben, agressieve intensieve chemo-immunotherapie en intrathecale chemotherapie nodig hebben samen met BTK-remmers en deze deelnemers niet in aanmerking zouden komen voor deze studie.
2. MCL met hoog risico - een of meer van de volgende (blastoïde/pleomorfe histologie), hoge Ki-67 (>50%), omvangrijke ziekte (knopen >5 cm, milt >20 cm), lymfocytose >=50.000 cellen/uL, TP53 gemuteerd of del17p door FISH. Aanwezigheid van MYC-herschikking positief door FISH of MYC, Bcl2-amplificatie, complex karyotype of biologische MIPI met hoog risico (met Ki-67%)
3. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan registratie
4. Geschiedenis van bloedingsdiathese
5. Bekende actieve CMV. Onbekende of negatieve status komen in aanmerking
6. Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie) of een ander klinisch significant actief ziekteproces dat naar de mening van de onderzoeker en medische monitor kan een risico vormen voor de deelname van deelnemers. Screening op chronische aandoeningen is niet nodig
7. Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals vastgesteld na cardiologisch consult, inclusief ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening of een hartziekte van klasse 3 (matig) of 4 (ernstig) volgens de classificatie van de New York Heart Association. Anders significante afwijkingen op het screeningselektrocardiogram (ECG), waaronder linkerbundeltakblok, 2e graads AV-blok type II, 3e graads blok, bradycardie of QTc >470 msec.
8. Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
9. Zwanger bent of van plan bent zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 1 maand na pirtobrutinib of 12 maanden na Rituxan. (Opmerking: na rituxan mag WOCBP gedurende 12 maanden na de laatste dosis rituxan niet zwanger worden).
10. Borstvoeding tijdens het onderzoek of gedurende 1 week na de laatste dosis pirtobrutinib (merk op dat de USPI voor rituxan geen borstvoeding aanbeveelt tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis)
11. Huidige behandeling met bepaalde sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers of -inductoren en/of sterke P-gp-remmers. Vanwege hun effect op CYP3A4 is het gebruik van een van de volgende producten binnen 3 dagen na aanvang van de onderzoekstherapie of gepland gebruik tijdens deelname aan het onderzoek verboden: grapefruit of grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of producten van Sevilla-sinaasappelen, sterfruit
12. Deelnemers die warfarine en/of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten gebruiken
13. Heeft moeite met het slikken van orale medicatie of is niet in staat om orale medicatie door te slikken of heeft een ernstige maag-darmziekte die de absorptie van orale medicatie zou beperken.
14. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden na C1D1
15. Vaccinatie met levend vaccin binnen 28 dagen vóór inschrijving.
16. U heeft een bekende overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen van Pirtobrutinib of rituximab
17. Deelnemers die bij eerdere behandeling met een BTK-remmer een ernstige bloeding of aritmie graad ≥ 3 ervaarden. OPMERKING: Een ernstige bloeding wordt gedefinieerd als een bloeding met een of meer van de volgende kenmerken: mogelijk levensbedreigende bloeding met tekenen of symptomen van hemodynamische problemen; bloeding geassocieerd met een verlaging van het hemoglobinegehalte van ten minste 2 g per deciliter; of bloeding in een kritiek gebied of orgaan (bijvoorbeeld retroperitoneale, intra-articulaire, pericardiale, epidurale of intracraniale bloeding of intramusculaire bloeding met compartimentsyndroom).
18. Deelnemers die positief getest zijn op het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) worden uitgesloten vanwege het risico op opportunistische infecties met zowel HIV als BTK-remmers. Voor patiënten met een onbekende HIV-status zullen HIV-tests worden uitgevoerd tijdens de screening en het resultaat moet negatief zijn voor deelname
19. Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) op basis van de onderstaande criteria: Hepatitis B-virus (HBV): deelnemers met een positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn uitgesloten. Patiënten met een positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en een negatief HBsAg vereisen een hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR)-evaluatie vóór deelname. Deelnemers die hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten, tenzij ze worden genezen door een infectieziekte. Als een deelnemer Hep B-kernantilichaampositief is, moet hij of zij een goedgekeurde nucleos(T)ide-analoog gebruiken om reactivering te helpen voorkomen. Hepatitis C-virus (HCV): positief hepatitis C-antilichaam. Als er sprake is van een positief hepatitis C-antilichaamresultaat, moet de deelnemer vóór inschrijving een negatief resultaat voor hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA) hebben, tenzij dit wordt verholpen door een infectieziekte. Deelnemers die hepatitis C RNA-positief zijn, worden uitgesloten.
20. Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale inclusief CMV, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie) of een ander klinisch significant actief ziekteproces dat naar de mening van de onderzoeker en IND-sponsor kunnen een risico vormen voor patiëntenparticipatie. Screening op chronische aandoeningen is niet nodig.
21. Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) > 470 msec op één elektrocardiogram (ECG) tijdens screening. Het ECG kan dezelfde dag worden herhaald om te controleren op eventuele fysiologische variaties. QTcF wordt berekend met behulp van de formule van Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
22. Correctie van vermoedelijk door geneesmiddelen geïnduceerde QTcF-verlenging kan naar goeddunken van de onderzoeker worden geprobeerd en alleen als dit klinisch veilig is, door ofwel het gebruik van het betreffende geneesmiddel te staken, ofwel over te schakelen op een ander geneesmiddel waarvan niet bekend is dat het verband houdt met QTcF-verlenging.
23. Correctie voor onderliggend bundeltakblok (BBB) ​​toegestaan. Opmerking: Deelnemers met pacemakers komen in aanmerking als ze geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens het gebruik van de pacemaker.

24. Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten met een ziektevrij interval van minder dan 1 jaar op het moment van ondertekening van de toestemming. Patiënten met een adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of een adequaat behandeld carcinoom in situ (bijv. baarmoederhals) kan optreden, ongeacht het tijdstip van de diagnose. Patiënten met gecontroleerde, gevorderde prostaatkanker (die geen actieve chemotherapie krijgen) zijn toegestaan. Actieve tweede maligniteit tenzij in remissie met een levensverwachting > 1 jaar. Voorbeelden zijn onder meer:

    1. Adequaat behandeld geen melanomateuze huidkanker of lentigo maligna melanoom zonder actueel bewijs van ziekte.
    2. Adequaat behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ zonder actueel bewijs van ziekte.
    3. Gelokaliseerde (bijv. lymfeklier-negatieve) borstkanker die curatief is behandeld zonder bewijs van actieve ziekte gedurende meer dan 3 jaar en die adjuvante hormonale therapie krijgt.
    4. Gelokaliseerde prostaatkanker die hormonale therapie ondergaat.
25. Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
26. Bij bekende allergieën voor xanthineoxidaseremmers en/of rasburicase.
27. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van de onderzoeksbehandeling kan verhogen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en/of de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
28. Geen gelijktijdige antikankertherapieën, immuuntherapieën, cellulaire of radiotherapie. Geen grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
29. Ongecontroleerde auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) of immuuntrombocytopenie. Bij actieve ongecontroleerde auto-immuuncytopenie (bijv. auto-immuun hemolytische anemie [AIHA], idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]) werd nieuwe therapie geïntroduceerd of werd bestaande therapie geëscaleerd binnen de vier weken voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek om een ​​adequaat bloedbeeld te behouden.
30. Gelijktijdig gebruik van steroïden voor ziektegerelateerde pijnbestrijding is in elke dosis toegestaan, maar moet worden stopgezet vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Chronisch gebruik van corticosteroïden is toegestaan ​​tot 20 mg prednison of een equivalent per dag voor niet-kankergerelateerde aandoeningen op het moment dat het onderzoek start.
31. Geschiedenis van GVHD, allogene HSCT-transplantatie, allogene orgaantransplantatie
32. Elke ernstige medische aandoening, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde hypertensie, diabetes mellitus, actieve/symptomatische coronaire hartziekte, COPD, nierfalen, actieve infectie, actieve bloeding, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de deelnemer een onaanvaardbaar risico loopt en dit zou kunnen voorkomen de proefpersoon ervan weerhoudt het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen.