Estudio de fase II de pirtobrutinib y rituximab (PR) en pacientes con MCL (linfoma de células del manto) de riesgo bajo e intermedio no tratados previamente

Criterios de inclusión:

El estudio inscribirá a 50 pacientes con MCL de riesgo bajo y medio no tratados previamente. Se estima que 3 pacientes por mes como mínimo para la inscripción.

1. Edad ≥ 18 años
2. La patología confirmó el diagnóstico de linfoma de células del manto. Se necesita positividad para CD20. Se permiten MCL negativos a ciclina D1 después de confirmar el diagnóstico de MCL mediante hem-path en MDACC.

3. MCL recién diagnosticado sin tratamiento previo para MCL (edad >= 18 años)

   • Riesgo bajo: Ki-67 % (<= 30 %), sin características de enfermedad de alto riesgo (ver más abajo en exclusión), tamaño del tumor más grande <= 3 cm.

   • Riesgo medio: Ki-67% (<=50%), tamaño del tumor más grande <=5 cm, sin características de enfermedad de alto riesgo (ver más abajo en exclusión)
4. Participantes con comorbilidades cardiovasculares preexistentes bien controladas: participantes que toman anticoagulantes (excluyendo warfarina y antagonistas de la vitamina K), antiplaquetarios, antihipertensivos, ablación previa, antiarritmia, arritmias previas, Se permiten anomalías basales del electrocardiograma y aclaramiento cardiológico. Fracción de eyección >=50% y puede ser necesaria una evaluación cardiológica. (Se permiten ecografía, electrocardiograma y consulta de cardiología dentro de los 2 meses anteriores a C1D1).
5. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB.
6. Los participantes pueden tener al menos 1 sitio de enfermedad evaluable radiográficamente (es decir, diámetro más largo del ganglio linfático [LDi] >= 1,5 cm, no necesario para la enfermedad evaluable mediante tomografía por emisión de positrones [PET]/tomografía computarizada [CT], sitio extra ganglionar >= 1,0 cm en LDi. Pero se permiten participantes con enfermedades gastrointestinales, de médula ósea o del bazo aisladas.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 o menos (consulte el Apéndice III).
8. El tiempo de protrombina (o índice normalizado internacional) y el tiempo de tromboplastina parcial no deben exceder 1,2 veces el límite superior institucional del rango normal (los participantes con un tiempo de protrombina elevado y anticoagulante lúpico conocido pueden ser elegibles para participar después de consultar al IP del estudio).

9A. Función adecuada de la MO independientemente del factor de crecimiento, glóbulos rojos o soporte de transfusión de plaquetas (dentro de los 14 días posteriores a la evaluación de detección y se deben cumplir los criterios en C1D1 sin transfusión/G-CSF dentro de los 7 días posteriores a la evaluación, según el rango de referencia del laboratorio local en la selección de la siguiente manera:

a. recuento de plaquetas >=75.000/mm3; b. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm3 a menos que la citopenia se deba claramente a la afectación de la médula por el MCL c. hemoglobina total >= 8 g/dL (sin soporte transfusional dentro de las 2 semanas posteriores a la detección); Si alguna de las citopenias (a-c) mencionadas anteriormente está presente debido a una afectación significativa de la MO, al menos un 30% de afectación de la MO por MCL (que requiere transfusión o soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) Los pacientes con MCL pueden continuar con la inscripción después discusión con el IP o Co-PI. Las citopenias pueden no deberse a evidencia de síndrome mielodisplásico (MDS) o MO hipoplásica.

9B. Función adecuada de los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

a. Aclaramiento de creatinina. >=30 mL/min (por método de Cockcroft-Gault, APÉNDICE I), b. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN o ≤ 3 × LSN con afectación hepática documentada y/o enfermedad de Gilbert o hemólisis inmune controlada o considerada un efecto de transfusiones de sangre regulares.

C. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <3 x LSN, o <5 x el límite superior de lo normal si hay metástasis hepáticas presentes.

10. Esperanza de vida proyectada de> 12 semanas en relación con el linfoma. 11. Las mujeres participantes deben ser quirúrgicamente estériles, posmenopáusicas (durante al menos 1 año) o tener resultados negativos confirmados en una prueba de embarazo en el momento de la selección, en una muestra de suero obtenida dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

12. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante al menos 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los participantes inscritos en el estudio Pirtobrutinib + rituximab deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante 1 mes después de la última dosis de Pirtobrutinib y 12 meses después de la última dosis de rituximab, el período que sea más largo. Los métodos recomendados de control de la natalidad altamente efectivos son:

1. Anticonceptivo hormonal combinado que contiene estrógeno y progestina asociado con la inhibición de la ovulación administrado por vía oral, intravaginal o transdérmica.
2. Anticoncepción hormonal de progestina sola asociada con la inhibición de la ovulación administrada por vía oral, mediante inyección o mediante implante
3. Dispositivo intrauterino (DIU)
4. Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
5. Pareja vasectomizada
6. Abstinencia sexual: se considera un método altamente eficaz sólo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo un período de riesgo asociado con el tratamiento del estudio. La confiabilidad de la abstinencia sexual se evaluará en relación con la duración del estudio y con los estilos de vida habituales del participante.
7. Esterilización femenina
8. Implantes de trompas de Falopio (si se confirma mediante histerosalpingografía) 13. La donación de ovocitos está prohibida durante la participación en este protocolo y durante 1 mes después de la última dosis de Pirtobrutinib.

Criterio de exclusión:

1. Los participantes con afectación del sistema nervioso central con linfoma de células del manto o con leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada están excluidos ya que esos participantes tienen un pronóstico muy malo, necesitan quimioinmunoterapia intensiva agresiva y quimioterapia intratecal junto con inhibidores de BTK y estos participantes no serían elegibles para este estudio.
2. MCL de alto riesgo: cualquiera o todos los siguientes (histología blastoide/pleomórfica), Ki-67 alto (>50%), enfermedad voluminosa (nódulos >5 cm, bazo >20 cm), linfocitosis >=50 000 células/uL, TP53 mutado o del17p por FISH. Presencia de reordenamiento de MYC positivo por FISH o MYC, amplificación de Bcl2, cariotipo complejo o MIPI biológico de alto riesgo (con Ki-67%)
3. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al registro.
4. Historia de diátesis hemorrágica.
5. CMV activo conocido. Los estados desconocidos o negativos son elegibles
6. Evidencia de otras afecciones no controladas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infecciones bacterianas, virales, fúngicas o parasitarias sistémicas no controladas (excepto infección por hongos en las uñas) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y del médico. El monitor puede suponer un riesgo para la participación de los participantes. No es necesario realizar pruebas de detección de enfermedades crónicas.
7. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas determinadas después de una consulta de cardiología, incluidas arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o 4 (grave) según la Clasificación de la New York Heart Association. De lo contrario, se pueden detectar anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG), incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo AV de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado, bradicardia o QTc >470 ms.
8. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
9. Embarazo o plan de quedar embarazada durante el estudio o dentro de 1 mes después de pirtobrutinib o 12 meses después de Rituxan. (Nota: después de rituxan, WOCBP no debe quedar embarazada durante los 12 meses posteriores a la última dosis de rituxan).
10. Lactancia durante el estudio o durante 1 semana después de la última dosis de pirtobrutinib (tenga en cuenta que el USPI para rituxan recomienda no amamantar durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis)
11. Tratamiento actual con ciertos inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y/o inhibidores potentes de la gp-P. Debido a su efecto sobre CYP3A4, se prohíbe el uso de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días posteriores al inicio de la terapia del estudio o el uso planificado durante la participación en el estudio: pomelo o productos de pomelo, naranjas de Sevilla o productos de naranjas de Sevilla, carambola
12. Participantes que toman warfarina y/o antagonistas equivalentes de la vitamina K
13. Tiene dificultad o no puede tragar medicamentos orales o tiene una enfermedad gastrointestinal importante que limitaría la absorción de los medicamentos orales.
14. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores a C1D1
15. Vacunación con vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
16. Tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de Pirtobrutinib o rituximab.
17. Participantes que experimentaron un evento hemorrágico importante o arritmia de grado ≥ 3 en tratamiento previo con un inhibidor de BTK. NOTA: El sangrado mayor se define como sangrado que tiene una o más de las siguientes características: sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución del nivel de hemoglobina de al menos 2 g por decilitro; o sangrado en un área u órgano crítico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental).
18. Los participantes que hayan dado positivo en la prueba del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) están excluidos debido al riesgo de infecciones oportunistas tanto con VIH como con inhibidores de BTK. Para los pacientes con estado de VIH desconocido, la prueba del VIH se realizará en la selección y el resultado debe ser negativo para la inscripción.
19. Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) según los siguientes criterios: Virus de la hepatitis B (VHB): se excluyen los participantes con antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HBsAg). Los pacientes con anticuerpos centrales de la hepatitis B positivos (anti-HBc) y HBsAg negativo requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B antes de la inscripción. Los participantes que tengan PCR positiva para hepatitis B serán excluidos a menos que estén autorizados por una enfermedad infecciosa. Si un participante tiene anticuerpos centrales contra la hepatitis B positivos, debe estar tomando un análogo de nucleósido (T) aprobado para ayudar a prevenir la reactivación. Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpos contra la hepatitis C positivos. Si el resultado de anticuerpos contra la hepatitis C es positivo, el participante deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C antes de la inscripción, a menos que esté autorizado por una enfermedad infecciosa. Se excluirán los participantes que tengan ARN de hepatitis C positivo.
20. Evidencia de otras afecciones no controladas clínicamente significativas, incluidas, entre otras, infecciones bacterianas sistémicas no controladas, virales, incluido CMV, infecciones fúngicas o parasitarias (excepto infección por hongos en las uñas) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador. y el patrocinador de IND puede representar un riesgo para la participación del paciente. No se requieren pruebas de detección de enfermedades crónicas.
21. Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 ms en un electrocardiograma (ECG), durante la selección. El electrocardiograma puede repetirse el mismo día para comprobar si hay alguna variación fisiológica. QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
22. La corrección de la sospecha de prolongación del QTcF inducida por el fármaco se puede intentar a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco que no se sepa que esté asociado con la prolongación del QTcF.
23. Se permite la corrección del bloqueo de rama subyacente (BBB). Nota: Los participantes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos.

24. Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con menos de 1 año de intervalo libre de enfermedad al momento de la firma del consentimiento. Sujetos con carcinoma de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ tratado adecuadamente (p. ej. cuello uterino) pueden inscribirse independientemente del momento del diagnóstico. Se permiten pacientes con cáncer de próstata avanzado controlado (que no reciben quimioterapia activa). Segunda neoplasia maligna activa a menos que esté en remisión con esperanza de vida > 1 año. Ejemplos incluyen:

    1. No se trata adecuadamente ningún cáncer de piel melanomatoso ni melanoma lentigo maligno sin evidencia actual de enfermedad.
    2. Carcinoma cervical in situ adecuadamente tratado sin evidencia actual de enfermedad.
    3. Cáncer de mama localizado (p. ej., ganglios linfáticos negativos) tratado con intención curativa sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años y que recibe terapia hormonal adyuvante.
    4. Cáncer de próstata localizado en tratamiento hormonal.
25. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
26. Con alergias conocidas a inhibidores de la xantina oxidasa y/o rasburicasa.
27. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anomalía de laboratorio que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o haría que el participante sea inadecuado. para inscribirse en este estudio.
28. No terapias anticancerígenas concomitantes, inmunoterapias, celulares o radioterapia. No realizar cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
29. Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o trombocitopenia inmune. La citopenia autoinmune activa no controlada (p. ej., anemia hemolítica autoinmune [AIHA], púrpura trombocitopénica idiopática [PTI]) es aquella para la cual se introdujo una nueva terapia o se intensificó la terapia existente dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados.
30. Se permiten esteroides concomitantes para el control del dolor relacionado con la enfermedad en cualquier dosis, pero deben suspenderse antes de iniciar cualquier tratamiento del estudio. Se permite el uso crónico de corticosteroides hasta 20 mg de prednisona o equivalente diario para afecciones no relacionadas con el cáncer en el momento del inicio del estudio.
31. Historia de GVHD, trasplante alogénico de TCMH, alotrasplante de órganos
32. Cualquier condición médica grave que incluya, entre otras, hipertensión no controlada, diabetes mellitus, enfermedad arterial coronaria activa/sintomática, EPOC, insuficiencia renal, infección activa, hemorragia activa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que coloque al participante en un riesgo inaceptable y prevendría que el sujeto firme el formulario de consentimiento informado.