Estudo de fase II de pirtobrutinibe, rituximabe (PR) em pacientes com MCL (linfoma de células do manto) de risco baixo e intermediário previamente não tratados

Critério de inclusão:

O estudo inscreverá 50 pacientes com LCM de baixo e médio risco não tratados anteriormente. Estimativa de 3 pacientes por mês, no mínimo, para inscrição.

1. Idade ≥ 18 anos
2. A patologia confirmou o diagnóstico de linfoma de células do manto. A positividade para CD20 é necessária. MCL negativos para ciclina D1 são permitidos após a confirmação do diagnóstico de MCL de hem-path no MDACC.

3. LCM recém-diagnosticado sem terapia prévia para LCM (idade >= 18 anos)

   • Baixo risco - Ki-67% (<= 30%), sem características de doença de alto risco (ver exclusão abaixo), maior tamanho do tumor <= 3 cm.

   • Risco médio - Ki-67% (<=50%), maior tamanho do tumor <=5 cm, sem características de doença de alto risco (ver abaixo na exclusão)
4. Participantes com comorbidades cardiovasculares bem controladas preexistentes - participantes em uso de anticoagulantes (excluindo varfarina e antagonistas da vitamina K), antiplaquetários, anti-hipertensivos, ablação prévia, antiarritmia, arritmias prévias, anormalidades basais de ECG e depuração cardiológica são permitidos. Fração de ejeção >=50% e avaliação cardiológica podem ser necessárias. (São permitidas consultas de eco e EKG e cardiologia nos 2 meses anteriores ao C1D1).
5. Compreenda e assine voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB.
6. Os participantes podem ter pelo menos 1 local de doença avaliável radiograficamente (ou seja, diâmetro mais longo do linfonodo [LDi] >= 1,5 cm, não necessário para doença avaliável por tomografia por emissão de pósitrons [PET]/tomografia computadorizada [TC], local extra nodal >= 1,0 cm em LDi. Mas participantes com doenças isoladas do trato gastrointestinal, da medula óssea ou do baço são permitidos.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2 ou menos (ver Apêndice III).
8. Tempo de protrombina (ou razão normalizada internacional) e tempo de tromboplastina parcial não deve exceder 1,2 vezes o limite superior institucional da faixa normal (participantes com tempo de protrombina elevado e anticoagulante lúpico conhecido podem ser elegíveis para participação após consultar o PI do estudo).

9A. Função adequada do BM independente do fator de crescimento ou suporte de transfusão de PRBC ou plaquetas (dentro de 14 dias após a avaliação de triagem e os critérios devem ser atendidos em C1D1 sem transfusão/G-CSF dentro de 7 dias após a avaliação, de acordo com o intervalo de referência do laboratório local na triagem, como segue:

a. contagem de plaquetas >=75.000/mm3; b. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm3, a menos que a citopenia seja claramente devida ao envolvimento da medula pelo LCM c. hemoglobina total >= 8 g/dL (sem suporte transfusional dentro de 2 semanas da triagem); Se alguma das citopenias (a-c) acima mencionadas estiver presente devido ao envolvimento significativo do BM, pelo menos 30% do envolvimento do BM pelo MCL (exigindo transfusão ou suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF]). discussão com o PI ou Co-PI. As citopenias podem não ser devidas a evidências de síndrome mielodisplásica (SMD) ou BM hipoplásica.

9B. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

a. Depuração de creatinina. >=30 mL/min (pelo método Cockcroft-Gault, APÊNDICE I), b. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 3 × LSN com envolvimento hepático documentado e/ou doença de Gilbert ou hemólise imunológica controlada ou considerado um efeito de transfusões de sangue regulares.

c. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <3 x LSN, ou <5 x limite superior do normal se houver metástases hepáticas.

10. Expectativa de vida projetada de> 12 semanas em relação ao linfoma. 11. As participantes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis, na pós-menopausa (por pelo menos 1 ano) ou ter resultados negativos confirmados para um teste de gravidez na triagem, em uma amostra de soro obtida 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

12.Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar uma forma altamente eficaz de contracepção por pelo menos 1 mês após a última dose do tratamento do estudo. O participante inscrito no estudo Pirtobrutinibe + rituximabe deve usar uma forma altamente eficaz de contracepção por 1 mês após a última dose de Pirtobrutinibe e 12 meses após a última dose de rituximabe, o que for mais longo. Os métodos recomendados de controle de natalidade altamente eficaz são:

1. Contracepção hormonal combinada contendo estrogênio e progesterona associada à inibição da ovulação administrada por via oral, intravaginal ou transdérmica
2. Contracepção hormonal apenas com progestógeno associada à inibição da ovulação administrada por via oral, por injeção ou por implante
3. Dispositivo intrauterino (DIU)
4. Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU)
5. Parceiro vasectomizado
6. Abstinência sexual: considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo um período de risco associado ao tratamento do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual será avaliada em relação à duração do estudo e aos estilos de vida habituais do participante.
7. Esterilização feminina
8. Implantes de trompas de falópio (se confirmados por histerossalpingografia) 13. A doação de oócitos é proibida durante a participação neste protocolo e por 1 mês após a última dose de Pirtobrutinibe.

Critério de exclusão:

1. Participantes com envolvimento do sistema nervoso central com linfoma de células do manto ou com leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) suspeita ou confirmada são excluídos, uma vez que esses participantes têm prognóstico muito ruim, precisam de quimioimunoterapia intensiva agressiva e quimioterapia intratecal junto com inibidores de BTK e esses participantes não seriam elegíveis para este estudo.
2. LCM de alto risco - qualquer um ou todos os seguintes (histologia blastóide/pleomórfica), Ki-67 alto (>50%), doença volumosa (nódulos >5 cm, baço >20 cm), linfocitose >=50.000 células/uL, TP53 mutado ou del17p por FISH. Presença de rearranjo MYC positivo por FISH ou MYC, amplificação Bcl2, cariótipo complexo ou MIPI biológico de alto risco (com Ki-67%)
3. Cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao registro
4. História de diátese hemorrágica
5. CMV ativo conhecido. Status desconhecido ou negativo são elegíveis
6. Evidência de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a, infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária sistêmica não controlada (exceto infecção fúngica das unhas) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador e do médico monitor pode representar um risco para a participação dos participantes. A triagem para condições crônicas não é necessária
7. Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, conforme determinado após consulta cardiológica, incluindo arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou 4 (grave) de acordo com a classificação da New York Heart Association. Caso contrário, anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio AV de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau, bradicardia ou QTc >470 mseg.
8. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerosa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
9. Gravidez ou planejamento de engravidar durante o estudo ou dentro de 1 mês após pirtobrutinibe ou 12 meses após Rituxan. (Nota: após o riuxan, o WOCBP não deve engravidar durante 12 meses após a última dose de riuxan).
10. Lactação durante o estudo ou por 1 semana após a última dose de pirtobrutinibe (Observe que o USPI para rituxan não recomenda nenhuma lactação durante o tratamento e por 6 meses após a última dose)
11. Tratamento atual com certos inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e/ou inibidores fortes da gp-P. Devido ao seu efeito no CYP3A4, é proibido o uso de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias do início da terapia do estudo ou o uso planejado durante a participação no estudo - toranja ou produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou produtos de laranjas de Sevilha, carambola
12. Participantes que tomam varfarina e/ou antagonistas equivalentes da vitamina K
13. Tem dificuldade ou é incapaz de engolir medicamentos orais ou tem doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção de medicamentos orais.
14. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses após C1D1
15. Vacinação com vacina viva nos 28 dias anteriores à inscrição.
16. Tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de Pirtobrutinibe ou rituximabe
17. Participantes que apresentaram um evento hemorrágico grave ou arritmia de grau ≥ 3 em tratamento prévio com um inibidor de BTK. NOTA: Sangramento grave é definido como sangramento que apresenta uma ou mais das seguintes características: sangramento potencialmente fatal com sinais ou sintomas de comprometimento hemodinâmico; sangramento associado à diminuição do nível de hemoglobina de pelo menos 2g por decilitro; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome compartimental).
18. Os participantes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) são excluídos devido ao risco de infecções oportunistas tanto com HIV quanto com inibidores de BTK. Para pacientes com status de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado na triagem e o resultado deverá ser negativo para inscrição
19. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo: Vírus da hepatite B (HBV): Participantes com antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo central da hepatite B positivo (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação da reação em cadeia da polimerase da hepatite B (PCR) antes da inscrição. Os participantes com PCR positivo para hepatite B serão excluídos, a menos que sejam liberados por doença infecciosa. Se um participante for positivo para anticorpos do núcleo da Hepatite B, ele deve estar tomando um análogo de nucleos(T)ide aprovado para ajudar a prevenir a reativação. Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo da hepatite C positivo. Se o resultado do anticorpo da hepatite C for positivo, o participante precisará ter um resultado negativo para ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C antes da inscrição, a menos que seja liberado por doença infecciosa. Os participantes com RNA positivo para hepatite C serão excluídos.
20. Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a, infecção sistêmica bacteriana, viral, incluindo CMV, infecção fúngica ou parasitária não controlada (exceto infecção fúngica das unhas), ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do investigador e o patrocinador do IND pode representar um risco para a participação do paciente. A triagem para condições crônicas não é necessária.
21. Prolongamento do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 mseg em um eletrocardiograma (ECG), durante a triagem. O EKG pode ser repetido no mesmo dia para verificar qualquer variação fisiológica. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
22. A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido pelo medicamento pode ser tentada a critério do investigador e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento agressor ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF.
23. Correção para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permitida. Nota: Os participantes com marcapassos são elegíveis se não tiverem histórico de desmaios ou arritmias clinicamente relevantes durante o uso do marcapasso.

24. Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com intervalo livre de doença inferior a 1 ano no momento da assinatura do consentimento. Indivíduos com carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado adequadamente, ou carcinoma in situ tratado adequadamente (por ex. colo do útero) podem se inscrever independentemente do momento do diagnóstico. Pacientes com câncer de próstata avançado e controlado (sem quimioterapia ativa) são permitidos. Segunda malignidade ativa, a menos que esteja em remissão com expectativa de vida > 1 ano. Exemplos incluem:

    1. Não tratado adequadamente, nenhum câncer de pele melanomatoso ou melanoma lentigo maligno sem evidência atual de doença.
    2. Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, sem evidência atual de doença.
    3. Câncer de mama localizado (por exemplo, linfonodo negativo) tratado com intenção curativa, sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos e recebendo terapia hormonal adjuvante.
    4. Câncer de próstata localizado em terapia hormonal.
25. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerosa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
26. Com alergias conhecidas aos inibidores da xantina oxidase e/ou rasburicase.
27. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e/ou tornar o participante inadequado para inscrição neste estudo.
28. Nenhuma terapia anticâncer concomitante, imunoterapia, celular ou radioterapia. Nenhuma cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
29. Anemia hemolítica autoimune não controlada (AIHA) ou trombocitopenia imune. A citopenia autoimune ativa não controlada (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopênica idiopática [PTI]) é para a qual uma nova terapia foi introduzida ou a terapia existente foi escalada nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo para manter contagens sanguíneas adequadas.
30. Esteroides concomitantes para controle da dor relacionada à doença são permitidos em qualquer dose, mas devem ser descontinuados antes do início de qualquer tratamento do estudo. O uso crônico de corticosteróides é permitido até 20 mg de prednisona ou equivalente diariamente para condições não relacionadas ao câncer no momento do início do estudo.
31. História de DECH, transplante alogênico de TCTH, transplante alogênico de órgão
32. Qualquer condição médica grave, incluindo, mas não se limitando a, hipertensão não controlada, diabetes mellitus, doença arterial coronariana ativa/sintomática, DPOC, insuficiência renal, infecção ativa, hemorragia ativa, anomalia laboratorial ou doença psiquiátrica que coloque o participante em risco inaceitável e evitaria o sujeito assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.