Исследование фазы II пиртобрутиниба и ритуксимаба (PR) у ранее не получавших лечения пациентов с низким и промежуточным риском MCL (мантийноклеточная лимфома)

Критерии включения:

В исследовании примут участие 50 ранее не получавших лечения пациентов с MCL низкого и среднего риска. По оценкам, минимум 3 пациента в месяц для регистрации.

1. Возраст ≥ 18 лет
2. Патология подтвердила диагноз мантийноклеточной лимфомы. Необходима CD20-позитивность. Циклин-D1-отрицательный MCL допускается после подтверждения диагноза MCL по геморрагическому пути в MDACC.

3. Недавно диагностированный MCL без предшествующего лечения MCL (возраст >= 18 лет)

   • Низкий риск – Ki-67% (<= 30%), нет признаков заболевания высокого риска (см. исключение ниже), наибольший размер опухоли <= 3 см.

   • Средний риск — Ki-67% (<=50%), самый крупный размер опухоли <=5 см, нет признаков заболевания высокого риска (исключение см. ниже)
4. Допускаются участники с ранее существовавшими хорошо контролируемыми сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями - участники, принимающие антикоагулянты (за исключением варфарина и антагонистов витамина К), антиагреганты, антигипертензивные препараты, предшествующая абляция, антиаритмии, предшествующие аритмии, исходные отклонения ЭКГ и кардиологический клиренс. Фракция выброса >=50% и может потребоваться кардиологическое обследование. (Разрешены Эхо, ЭКГ и консультация кардиолога в течение 2 месяцев до C1D1).
5. Поймите и добровольно подпишите форму информированного согласия, одобренную IRB.
6. У участников может быть как минимум 1 участок заболевания, поддающегося рентгенологической оценке (т. е. наибольший диаметр лимфатического узла [LDi] >= 1,5 см, не требуется для заболевания, поддающегося оценке с помощью позитронно-эмиссионной томографии [ПЭТ]/компьютерной томографии [КТ], дополнительный узловой участок >= 1,0 см в LDi. Но допускаются участники с изолированными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, костного мозга или селезенки.
7. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2 или меньше (см. Приложение III).
8. Протромбиновое время (или международное нормализованное отношение) и частичное тромбопластиновое время не должны превышать институциональную верхнюю границу нормального диапазона в 1,2 раза (участники с повышенным протромбиновым временем и известным волчаночным антикоагулянтом могут иметь право на участие после консультации с ИП исследования).

9А. Адекватная функция костного мозга, независимая от фактора роста или PRBC, или поддержка переливания тромбоцитов (в течение 14 дней после скрининговой оценки и критериев должны быть соблюдены по C1D1 без переливания/G-CSF в течение 7 дней после оценки, в соответствии с референтным диапазоном местной лаборатории при скрининге следующим образом:

а. количество тромбоцитов >=75 000/мм3; б. абсолютное число нейтрофилов (АНК) >= 1000/мм3, за исключением случаев, когда цитопения явно обусловлена ​​поражением костного мозга вследствие МКЛ c. общий гемоглобин >= 8 г/дл (без трансфузионной поддержки в течение 2 недель после скрининга); Если какая-либо из вышеупомянутых цитопений (a-c) присутствует из-за значительного поражения BM, по крайней мере, 30% вовлечения BM в результате MCL (требуется переливание крови или поддержка гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF]). Пациенты с MCL могут продолжить регистрацию после обсуждение с ИП или со-ПИ. Цитопения может быть не связана с признаками миелодиспластического синдрома (МДС) или гипопластического костного мозга.

9Б. Адекватная функция органа определяется следующими лабораторными показателями:

а. Клиренс креатинина. >=30 мл/мин (по методу Кокрофта-Голта, ПРИЛОЖЕНИЕ I), б. Общий билирубин < 1,5 × ВГН или < 3 × ВГН при подтвержденном поражении печени и/или болезни Жильбера или контролируемом иммунном гемолизе или считается следствием регулярного переливания крови.

в. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <3 x ВГН или <5 x верхняя граница нормы при наличии метастазов в печени.

10. Прогнозируемая продолжительность жизни >12 недель в отношении лимфомы. 11. Женщины-участницы должны быть хирургически стерильными, находиться в постменопаузе (в течение как минимум 1 года) или иметь подтвержденные отрицательные результаты теста на беременность при скрининге в образце сыворотки, полученном в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.

12. Женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров-женщин детородного возраста, должны быть готовы использовать высокоэффективную форму контрацепции в течение как минимум 1 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата. Участница, включенная в исследование «Пиртобрутиниб + ритуксимаб», должна использовать высокоэффективную форму контрацепции в течение 1 месяца после приема последней дозы пиртобрутиниба и 12 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба, в зависимости от того, какой период времени дольше. Рекомендуемые методы высокоэффективного контроля над рождаемостью:

1. Комбинированные гормональные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестин, связанные с подавлением овуляции, вводимые перорально, интравагинально или чрескожно.
2. Гормональная контрацепция, содержащая только прогестин, связанная с подавлением овуляции, при пероральном, инъекционном или имплантационном применении.
3. Внутриматочная спираль (ВМС)
4. Внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС)
5. Партнер, подвергшийся вазэктомии
6. Сексуальное воздержание: считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Надежность сексуального воздержания будет оцениваться в зависимости от продолжительности исследования и обычного образа жизни участника.
7. Женская стерилизация
8. Имплантаты фаллопиевых труб (если подтверждено гистеросальпингографией) 13. Донорство ооцитов запрещено во время участия в этом протоколе и в течение 1 месяца после приема последней дозы пиртобрутиниба.

Критерий исключения:

1. Участники с поражением центральной нервной системы мантийно-клеточной лимфомой или с подозрением или подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) исключены, поскольку эти участники имеют очень плохой прогноз, нуждаются в агрессивной интенсивной химиоиммунотерапии и интратекальной химиотерапии вместе с ингибиторами BTK, и эти участники не будут иметь право на участие в программе. эта учеба.
2. MCL высокого риска - любое или все из следующих (бластоидная/плеоморфная гистология), высокий Ki-67 (>50%), объемное заболевание (узлы >5 см, селезенка >20 см), лимфоцитоз >=50 000 клеток/мкл, TP53 мутирован или del17p от FISH. Наличие положительной реаранжировки MYC с помощью FISH или MYC, амплификации Bcl2, сложного кариотипа или биологического MIPI высокого риска (с Ki-67%)
3. Крупная операция в течение 4 недель до регистрации
4. В анамнезе геморрагический диатез
5. Известен активный ЦМВ. Неизвестный или отрицательный статус имеют право на участие
6. Доказательства другого клинически значимого неконтролируемого состояния(й), включая, помимо прочего, неконтролируемую системную бактериальную, вирусную, грибковую или паразитарную инфекцию (за исключением грибковой инфекции ногтей) или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению исследователя и врача, монитор может представлять риск для участия участников. Скрининг на хронические заболевания не требуется.
7. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, определенные после консультации кардиолога, включая неконтролируемые или симптоматические аритмии, застойную сердечную недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, а также любое заболевание сердца 3-го (умеренного) или 4-го (тяжелого) класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. В противном случае — значительные отклонения на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ), включая блокаду левой ножки пучка Гиса, АВ-блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени, брадикардию или интервал QTc >470 мс.
8. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная непроходимость кишечника.
9. Беременность или планирование беременности во время исследования или в течение 1 месяца после приема пиртобрутиниба или через 12 месяцев после приема ритуксана. (Примечание: после приема ритуксана WOCBP не следует беременеть в течение 12 месяцев после последней дозы ритуксана).
10. Лактация во время исследования или в течение 1 недели после последней дозы пиртобрутиниба (обратите внимание, что USPI для ритуксана рекомендует не лактировать во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы)
11. Текущее лечение некоторыми сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и/или сильными ингибиторами P-gp. Из-за их влияния на CYP3A4 запрещено использование любого из следующих продуктов в течение 3 дней после начала исследуемой терапии или запланированное использование во время участия в исследовании: грейпфрут или продукты из грейпфрута, севильские апельсины или продукты из севильских апельсинов, карамболь
12. Участники, принимающие варфарин и/или эквивалентные антагонисты витамина К.
13. Имеет трудности с проглатыванием пероральных препаратов или не может их глотать, или имеет серьезные желудочно-кишечные заболевания, которые ограничивают всасывание пероральных препаратов.
14. Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев после C1D1.
15. Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до включения в список.
16. Иметь известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ пиртобрутиниба или ритуксимаба.
17. Участники, у которых наблюдалось сильное кровотечение или аритмия ≥ 3 степени при предшествующем лечении ингибитором BTK. ПРИМЕЧАНИЕ. Сильное кровотечение определяется как кровотечение, имеющее один или несколько из следующих признаков: потенциально опасное для жизни кровотечение с признаками или симптомами нарушения гемодинамики; кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина не менее 2 г на децилитр; или кровотечение в критической области или органе (например, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное, эпидуральное или внутричерепное кровотечение или внутримышечное кровотечение с компартмент-синдромом).
18. Участники с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) исключаются из-за риска оппортунистических инфекций, вызванных как ВИЧ, так и ингибиторами BTK. Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проводиться во время скрининга, и для включения в регистрацию результат должен быть отрицательным.
19. Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) на основании следующих критериев: Вирус гепатита B (HBV): участники с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) исключаются. Пациентам с положительными основными антителами к вирусу гепатита В (анти-HBc) и отрицательным HBsAg перед включением в исследование необходимо пройти оценку полимеразной цепной реакции (ПЦР) гепатита В. Участники с положительным результатом ПЦР на гепатит В будут исключены, если только не будет подтверждено инфекционное заболевание. Если участник имеет положительный результат на антитела к вирусу гепатита B, он должен принимать одобренный аналог нуклеоз(Т)ида, чтобы предотвратить реактивацию. Вирус гепатита С (ВГС): положительные антитела к гепатиту С. В случае положительного результата на антитела к гепатиту С участнику необходимо будет иметь отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С перед зачислением, если только он не будет подтвержден инфекционным заболеванием. Участники с положительным результатом на РНК гепатита С будут исключены.
20. Доказательства другого клинически значимого неконтролируемого состояния(й), включая, помимо прочего, неконтролируемую системную бактериальную, вирусную, включая ЦМВИ, грибковую или паразитарную инфекцию (за исключением грибковой инфекции ногтей) или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению исследователя, и спонсор IND могут представлять риск для участия пациентов. Скрининг на хронические заболевания не требуется.
21. Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) > 470 мс на одной электрокардиограмме (ЭКГ) во время скрининга. ЭКГ можно повторить в тот же день, чтобы проверить наличие физиологических отклонений. QTcF рассчитывается по формуле Фридерисии (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
22. Коррекцию предполагаемого удлинения QTcF, вызванного лекарственным средством, можно попытаться предпринять по усмотрению исследователя и только в том случае, если это клинически безопасно, либо отменой препарата, вызывающего нарушение, либо переходом на другой препарат, о котором не известно, что он связан с удлинением QTcF.
23. Разрешена коррекция базовой блокады пучка Гиса (BBB). Примечание. Участники с кардиостимуляторами имеют право на участие, если у них в анамнезе не было обмороков или клинически значимых аритмий во время использования кардиостимулятора.

24. Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования с безрецидивным интервалом менее 1 года на момент подписания согласия. Субъекты с адекватно пролеченной базальной или плоскоклеточной карциномой кожи или адекватно пролеченной карциномой in situ (например, шейки матки) может быть зарегистрирован независимо от времени постановки диагноза. Допускаются пациенты с контролируемым прогрессирующим раком простаты (не получающие активную химиотерапию). Активное второе злокачественное новообразование, за исключением случаев ремиссии с ожидаемой продолжительностью жизни > 1 года. Примеры включают в себя:

    1. Не проводилось адекватного лечения меланоматозного рака кожи или злокачественной меланомы лентиго без текущих признаков заболевания.
    2. Адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ без текущих признаков заболевания.
    3. Локализованный (например, отрицательный лимфатический узел) рак молочной железы, леченный с целью лечения, без признаков активного заболевания в течение более 3 лет и получающий адъювантную гормональную терапию.
    4. Локализованный рак простаты, подвергающийся гормональной терапии.
25. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная непроходимость кишечника.
26. При известной аллергии на ингибиторы ксантиноксидазы и/или расбуриказу.
27. Другое тяжелое острое или хроническое соматическое или психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и/или сделать участника неподходящим для участия в этом исследовании.
28. Никакой сопутствующей противораковой терапии, иммунотерапии, клеточной или лучевой терапии. Никакого серьезного хирургического вмешательства в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
29. Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) или иммунная тромбоцитопения. Активная неконтролируемая аутоиммунная цитопения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия [АИГА], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ИТП]) – это состояние, при котором была введена новая терапия или усиление существующей терапии в течение 4 недель до включения в исследование для поддержания адекватных показателей крови.
30. Сопутствующий прием стероидов для контроля боли, связанной с заболеванием, разрешен в любой дозе, но его необходимо прекратить до начала любого исследуемого лечения. На момент начала исследования допускается хроническое применение кортикостероидов в дозе до 20 мг преднизолона или его эквивалента в день при состояниях, не связанных с раком.
31. История РТПХ, аллогенная трансплантация ТГСК, аллогенная трансплантация органов
32. Любое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемую гипертонию, сахарный диабет, активную/симптомную ишемическую болезнь сердца, ХОБЛ, почечную недостаточность, активную инфекцию, активное кровотечение, лабораторные отклонения или психиатрическое заболевание, которое подвергает участника неприемлемому риску и может предотвратить субъект от подписания формы информированного согласия.