Badanie II fazy dotyczące pirtobrutynibu i rytuksymabu (PR) u wcześniej nieleczonych pacjentów z MCL (chłoniakiem z komórek płaszcza) o niskim i pośrednim ryzyku

Kryteria przyjęcia:

Do badania zostanie włączonych 50 wcześniej nieleczonych pacjentów z MCL niskiego i średniego ryzyka. Szacunkowa liczba co najmniej 3 pacjentów miesięcznie w celu rejestracji.

1. Wiek ≥ 18 lat
2. Patologia potwierdziła rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza. Wymagany jest dodatni wynik CD20. Dopuszczalne są ujemne MCL cykliny D1 po potwierdzeniu diagnozy MCL z hem-path w MDACC.

3. Nowo zdiagnozowany MCL bez wcześniejszego leczenia MCL (wiek >= 18 lat)

   • Niskie ryzyko – Ki-67% (<= 30%), brak cech choroby wysokiego ryzyka (patrz wykluczenia poniżej), największy rozmiar guza <= 3 cm.

   • Średnie ryzyko - Ki-67% (<=50%), największy rozmiar guza <=5 cm, brak cech choroby wysokiego ryzyka (patrz wyłączenie poniżej)
4. Dopuszczalni są uczestnicy z istniejącymi wcześniej dobrze kontrolowanymi chorobami współistniejącymi ze strony układu sercowo-naczyniowego – uczestnicy przyjmujący leki przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem warfaryny i antagonistów witaminy K), leki przeciwpłytkowe, przeciwnadciśnieniowe, wcześniejszą ablację, leki przeciwarytmiczne, wcześniejsze zaburzenia rytmu, wyjściowe nieprawidłowości w EKG i badania kardiologiczne. Frakcja wyrzutowa >=50% i konieczna może być ocena kardiologiczna. (Dozwolona jest konsultacja echokardiologiczna, EKG i kardiologiczna w ciągu 2 miesięcy przed C1D1).
5. Zapoznaj się i dobrowolnie podpisz formularz świadomej zgody zatwierdzony przez IRB.
6. Uczestnicy mogą mieć co najmniej 1 umiejscowienie choroby możliwe do oceny radiograficznej (tj. najdłuższa średnica węzła chłonnego [LDi] >= 1,5 cm, nie jest to konieczne w przypadku choroby możliwej do oceny za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej [PET]/tomografii komputerowej [CT], miejsce poza węzłem >= 1,0 cm w LDi. Dopuszczeni są jednak uczestnicy z izolowanymi chorobami przewodu pokarmowego, szpiku kostnego lub śledziony.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 2 lub mniej (patrz Załącznik III).
8. Czas protrombinowy (lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany) i czas częściowej tromboplastyny ​​nie powinny przekraczać 1,2-krotności górnej granicy prawidłowego zakresu obowiązującej w placówce (uczestnicy z podwyższonym czasem protrombinowym i znanym antykoagulantem tocznia mogą kwalifikować się do udziału w badaniu po konsultacji z kierownikiem badania).

9A. Odpowiednia funkcja BM niezależnie od czynnika wzrostu, PRBC lub wspomagania transfuzją płytek krwi (w ciągu 14 dni od oceny w ramach badania przesiewowego, a kryteria muszą zostać spełnione w przypadku C1D1 bez transfuzji/G-CSF w ciągu 7 dni od oceny, według lokalnego zakresu referencyjnego laboratorium podczas badania przesiewowego, jak następuje:

A. liczba płytek krwi >=75 000/mm3; B. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm3, chyba że cytopenia jest wyraźnie spowodowana zajęciem szpiku przez MCL c. hemoglobina całkowita >= 8 g/dl (bez konieczności transfuzji w ciągu 2 tygodni od badania przesiewowego); Jeśli którakolwiek z wyżej wymienionych cytopenii (a-c) występuje w związku ze znacznym zajęciem BM, co najmniej 30% zajęcie BM przez MCL (wymagające transfuzji lub wsparcia czynnikiem stymulującym kolonię granulocytów [G-CSF]). Pacjenci z MCL mogą przystąpić do włączenia do badania po dyskusję z PI lub Co-PI. Cytopenia nie musi być spowodowana zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub hipoplastycznym BM.

9B. Odpowiednia czynność narządów określona na podstawie następujących wartości laboratoryjnych:

A. Klirens kreatyniny. >=30 mL/min (metoda Cockcrofta-Gaulta, ZAŁĄCZNIK I), b. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN lub ≤ 3 × GGN z udokumentowanym zajęciem wątroby i/lub chorobą Gilberta lub kontrolowaną hemolizą immunologiczną lub uznawaną za efekt regularnych transfuzji krwi.

C. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <3 x GGN lub < 5 x górna granica normy, jeśli występują przerzuty do wątroby.

10. Przewidywana długość życia w przypadku chłoniaka wynosi > 12 tygodni. 11. Uczestniczki muszą być chirurgicznie sterylne, być po menopauzie (co najmniej 1 rok) lub mieć potwierdzone negatywne wyniki testu ciążowego podczas badania przesiewowego na próbce surowicy pobranej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

12. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej formy antykoncepcji przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Uczestnik włączony do badania Pirtobrutinib + rytuksymab powinien stosować wysoce skuteczną formę antykoncepcji przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki pirtobrutynibu i 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksymabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Zalecane metody wysoce skutecznej kontroli urodzeń to:

1. Złożona hormonalna antykoncepcja zawierająca estrogen i progestagen, związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, dopochwowo lub przezskórnie
2. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji, podawana doustnie, we wstrzyknięciu lub za pomocą implantu
3. Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)
4. Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
5. Partner poddany wazektomii
6. Abstynencja seksualna: uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy zdefiniowana jest jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związany z badanym leczeniem. Wiarygodność abstynencji seksualnej zostanie oceniona w odniesieniu do czasu trwania badania i zwykłego stylu życia uczestnika.
7. Sterylizacja kobiet
8. Implanty jajowodów (jeśli zostaną potwierdzone histerosalpingogramem) 13. Dawstwo oocytów jest zabronione w okresie uczestnictwa w tym protokole i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki pirtobrutynibu.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego w przebiegu chłoniaka z komórek płaszcza lub z podejrzeniem lub potwierdzeniem postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) są wykluczeni, ponieważ mają bardzo złe rokowanie, wymagają intensywnej, intensywnej chemioimmunoterapii i chemioterapii dokanałowej wraz z inhibitorami BTK i ci uczestnicy nie kwalifikują się do badania to badanie.
2. MCL wysokiego ryzyka – którykolwiek lub wszystkie z poniższych (histologia blastoidalna/pleomorficzna), wysoki poziom Ki-67 (>50%), choroba masywna (węzły >5 cm, śledziona >20 cm), limfocytoza >=50 000 komórek/uL, TP53 zmutowany lub del17p przez FISH. Obecność rearanżacji MYC dodatniej według FISH lub MYC, amplifikacji Bcl2, złożonego kariotypu lub biologicznego MIPI wysokiego ryzyka (z Ki-67%)
3. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją
4. Historia skazy krwotocznej
5. Znany aktywny CMV. Kwalifikują się status nieznany lub negatywny
6. Dowody na inne klinicznie istotne niekontrolowane stany, w tym między innymi niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze lub pasożytnicze (z wyjątkiem grzybiczego zakażenia paznokci) lub inny klinicznie istotny aktywny proces chorobowy, który w opinii badacza i lekarza monitor może stwarzać ryzyko dla uczestnictwa uczestnika. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
7. Klinicznie istotne choroby układu krążenia określone po konsultacji kardiologicznej, w tym niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 (umiarkowana) lub 4 (ciężka) według klasyfikacji New York Heart Association. W przeciwnym razie istotne nieprawidłowości w badaniu przesiewowym elektrokardiogramu (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV II stopnia typu II, blok III stopnia, bradykardia lub QTc > 470 ms.
8. Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowa choroba zapalna jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
9. Ciąża lub planowanie zajścia w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 1 miesiąca po przyjęciu pirtobrutynibu lub 12 miesięcy po przyjęciu leku Rituxan. (Uwaga: po rytuksanie WOCBP nie powinna zajść w ciążę przez 12 miesięcy po ostatniej dawce rytuksanu).
10. Laktacja w trakcie badania lub przez 1 tydzień po ostatniej dawce pirtobrutynibu (należy pamiętać, że USPI dla rytuksynu zaleca brak laktacji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce)
11. Aktualne leczenie niektórymi silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i (lub) silnymi inhibitorami P-gp. Ze względu na ich wpływ na CYP3A4, zabronione jest stosowanie któregokolwiek z poniższych w ciągu 3 dni od rozpoczęcia terapii objętej badaniem lub planowane stosowanie w trakcie udziału w badaniu - grejpfrut lub produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie lub produkty z pomarańczy sewilskich, owoce gwiaździste
12. Uczestnicy przyjmujący warfarynę i/lub równoważnych antagonistów witaminy K
13. Ma trudności z połykaniem leków doustnych lub nie jest w stanie ich połknąć lub cierpi na poważną chorobę przewodu pokarmowego, która ogranicza wchłanianie leków doustnych.
14. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od C1D1
15. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania.
16. Jeśli występuje nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą pirtobrutynibu lub rytuksymabu
17. Uczestnicy, u których podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK wystąpiło poważne krwawienie lub arytmia stopnia ≥ 3. UWAGA: Duże krwawienie definiuje się jako krwawienie posiadające jedną lub więcej z następujących cech: potencjalnie zagrażające życiu krwawienie z oznakami lub objawami zaburzeń hemodynamicznych; krwawienie związane ze spadkiem poziomu hemoglobiny o co najmniej 2 g na decylitr; lub krwawienie w krytycznym obszarze lub narządzie (np. krwawienie zaotrzewnowe, dostawowe, osierdziowe, zewnątrzoponowe lub wewnątrzczaszkowe lub krwawienie domięśniowe z zespołem ciasnoty).
18. Uczestnicy, u których wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) był pozytywny, są wykluczeni ze względu na ryzyko infekcji oportunistycznych zarówno HIV, jak i inhibitorami BTK. W przypadku pacjentów o nieznanym statusie HIV podczas badania przesiewowego zostanie wykonane badanie na obecność wirusa HIV, którego wynik musi być negatywny, aby móc zostać włączeni do badania
19. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie poniższych kryteriów: Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): uczestnicy z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) są wykluczeni. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami rdzeniowymi wirusa zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnymi przeciwciałami HBsAg wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) przed włączeniem. Uczestnicy, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR na zapalenie wątroby typu B, zostaną wykluczeni, chyba że zostaną dopuszczeni do badania z powodu choroby zakaźnej. Jeśli uczestnik ma dodatni wynik przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa Hep B, musi przyjmować zatwierdzony analog nukleotydu (T)ide, aby zapobiec reaktywacji. Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. W przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed zapisaniem uczestnik będzie musiał uzyskać ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C, chyba że zostanie pozytywnie zweryfikowany przez chorobę zakaźną. Uczestnicy, którzy mają pozytywny wynik RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, zostaną wykluczeni.
20. Dowody innych istotnych klinicznie niekontrolowanych stanów, w tym między innymi niekontrolowanego ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego, wirusowego, w tym CMV, zakażenia grzybiczego lub pasożytniczego (z wyjątkiem grzybiczego zakażenia paznokci) lub innego klinicznie istotnego aktywnego procesu chorobowego, który w opinii badacza i sponsor IND mogą stwarzać ryzyko dla udziału pacjentów. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
21. Wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms na jednym elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego. EKG można powtórzyć tego samego dnia, aby sprawdzić, czy nie występują zmiany fizjologiczne. QTcF oblicza się przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).
22. Można podjąć próbę skorygowania podejrzenia wydłużenia QTcF wywołanego lekiem według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie leku powodującego naruszenie lub zmianę leku na inny, o którym nie wiadomo, czy ma związek z wydłużeniem odstępu QTcF.
23. Dozwolona korekta ze względu na bazowy blok odnogi pęczka Hisa (BBB). Uwaga: Do badania kwalifikują się uczestnicy posiadający rozruszniki serca, jeśli nie doświadczyli w przeszłości omdleń ani klinicznie istotnych zaburzeń rytmu podczas używania rozrusznika.

24. Nowotwory współistniejące lub nowotwory występujące w przeszłości, z okresem wolnym od choroby krótszym niż 1 rok w momencie podpisywania zgody. Pacjenci z odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry lub odpowiednio leczonym rakiem in situ (np. szyjki macicy) można włączyć niezależnie od momentu rozpoznania. Dopuszczalni są pacjenci z kontrolowanym, zaawansowanym rakiem prostaty (niepoddawani aktywnej chemioterapii). Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że jest w remisji, a średnia długość życia wynosi > 1 rok. Przykłady obejmują:

    1. Odpowiednio leczony żaden czerniak skóry ani czerniak soczewicowaty bez aktualnych objawów choroby.
    2. Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych objawów choroby.
    3. Zlokalizowany (np. bez węzłów chłonnych) rak piersi leczony w zamiarze wyleczenia, bez oznak aktywnej choroby trwającej dłużej niż 3 lata i otrzymujący uzupełniającą terapię hormonalną.
    4. Zlokalizowany rak prostaty poddawany terapii hormonalnej.
25. Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowa choroba zapalna jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
26. Ze stwierdzoną alergią na inhibitory oksydazy ksantynowej i/lub rasburykazę.
27. Inny poważny, ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny bądź nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych, która w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leczenia lub może zakłócać interpretację wyników badania i/lub sprawić, że uczestnik będzie niewłaściwy o włączenie się do tego badania.
28. Nie należy stosować jednocześnie terapii przeciwnowotworowych, immunoterapii, terapii komórkowej ani radioterapii. Brak większej operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
29. Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA) lub małopłytkowość immunologiczna. Aktywna, niekontrolowana cytopenia autoimmunologiczna (np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [AIHA], idiopatyczna plamica małopłytkowa [ITP]) to choroba, w przypadku której wprowadzono nowe leczenie lub zwiększono intensywność istniejącego leczenia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania w celu utrzymania odpowiedniej morfologii krwi.
30. Jednoczesne podawanie steroidów w celu złagodzenia bólu związanego z chorobą jest dozwolone w dowolnej dawce, ale należy je przerwać przed rozpoczęciem jakiegokolwiek badanego leczenia. W momencie rozpoczęcia badania dozwolone jest przewlekłe stosowanie kortykosteroidów w dawce do 20 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę w przypadku schorzeń niezwiązanych z nowotworem.
31. Historia GVHD, allogeniczny przeszczep HSCT, allogeniczny przeszczep narządu
32. Każdy poważny stan chorobowy, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie, cukrzyca, czynna/objawowa choroba wieńcowa, POChP, niewydolność nerek, aktywna infekcja, aktywny krwotok, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub choroba psychiczna, która naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko i uniemożliwia podmiotu od podpisania formularza świadomej zgody.