Fase II-studie af Pirtobrutinib, Rituximab (PR) i tidligere ubehandlede MCL-patienter med lav og mellemrisiko (Mantle Cell Lymfom)

Inklusionskriterier:

Studiet vil inkludere 50 tidligere ubehandlede MCL-patienter med lav og mellemrisiko. Estimeret 3 patienter om måneden som minimum for indskrivning.

1. Alder ≥ 18 år
2. Patologi bekræftet diagnosen mantelcellelymfom. CD20 positivitet er nødvendig. Cyclin D1 negativ MCL er tilladt efter bekræftelse af diagnosen MCL fra hem-path ved MDACC.

3. Nydiagnosticeret MCL uden forudgående behandling for MCL (alder >= 18 år)

   • Lav risiko - Ki-67% (<= 30%), ingen tegn på højrisikosygdom (se nedenfor i eksklusionen), største tumorstørrelse <= 3 cm.

   • Medium risiko - Ki-67% (<=50%), største tumorstørrelse <=5 cm, ingen tegn på højrisikosygdom (se nedenfor i udelukkelse)
4. Deltagere med allerede eksisterende velkontrollerede kardiovaskulære komorbiditeter - deltagere på antikoagulantia (eksklusive warfarin- og vitamin K-antagonister), trombocythæmmende, antihypertensive, forudgående ablation, anti-arytmi, tidligere arytmier, baseline EKG-abnormaliteter og kardiologisk clearance er tilladt. Udstødningsfraktion >=50 % og kardiologisk vurdering kan være nødvendig. (Ekko og EKG og kardiologisk konsultation inden for 2 måneder før C1D1 er tilladt).
5. Forstå og frivilligt underskrive en IRB-godkendt informeret samtykkeformular.
6. Deltagerne kan have mindst 1 sted med radiografisk vurderelig sygdom (dvs. lymfeknude længste diameter [LDi] >= 1,5 cm, ikke nødvendigt for sygdom, der kan vurderes ved positronemissionstomografi [PET]/computertomografi [CT], ekstra nodalsted >= 1,0 cm i LDi. Men deltagere med isolerede mave-tarm-, knoglemarvs- eller miltsygdomspatienter er tilladt.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 2 eller mindre (se appendiks III).
8. Protrombintid (eller internationalt normaliseret ratio) og delvis tromboplastintid må ikke overstige 1,2 gange den institutionelle øvre grænse for normalområdet (deltagere med en forhøjet protrombintid og kendt lupus-antikoagulant kan være berettiget til deltagelse efter høring af undersøgelsens PI).

9A. Tilstrækkelig BM-funktion uafhængig af vækstfaktor eller PRBC eller blodpladetransfusionsstøtte (inden for 14 dage efter screening, vurdering og kriterier skal være opfyldt på C1D1 uden transfusion/G-CSF inden for 7 dage efter vurdering, pr. lokalt laboratoriereferenceområde ved screening som følger:

en. blodpladetal >=75.000/mm3; b. absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm3 medmindre cytopeni tydeligvis skyldes marvpåvirkning fra MCL c. total hæmoglobin >= 8 g/dL (uden transfusionsstøtte inden for 2 uger efter screening); Hvis nogen af ​​de ovennævnte cytopenier (a-c) er til stede på grund af betydelig BM-involvering, kan mindst 30 % BM-involvering af MCL (kræver transfusion eller granulocytkoloni-stimulerende faktor [G-CSF]-støtte) MCL-patienter fortsætte med tilmelding efter diskussion med PI eller Co-PI. Cytopenier skyldes muligvis ikke tegn på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller hypoplastisk BM.

9B. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

en. Kreatinin clearance. >=30 ml/min (ved Cockcroft-Gault-metoden, APPENDIKS I), b. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN med dokumenteret leverpåvirkning og/eller Gilberts sygdom eller kontrolleret immunhæmolyse eller betragtes som en effekt af regelmæssige blodtransfusioner.

c. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <3 x ULN eller < 5 x øvre normalgrænse, hvis levermetastaser er til stede.

10. Forventet forventet levetid på >12 uger vedrørende lymfom. 11. Kvindelige deltagere skal være kirurgisk sterile, postmenopausale (i mindst 1 år) eller have bekræftede negative resultater for en graviditetstest ved screening på en serumprøve, der er opnået inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

12. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsform i mindst 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Deltager, der er inkluderet i Pirtobrutinib+ rituximab-undersøgelsen, skal bruge en yderst effektiv præventionsform i 1 måned efter den sidste dosis af Pirtobrutinib og 12 måneder efter den sidste dosis af rituximab, alt efter hvilken periode der er længst. Anbefalede metoder til yderst effektiv prævention er:

1. Kombineret østrogen og gestagen indeholdende hormonal prævention forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, intravaginalt eller transdermalt
2. Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning givet oralt, ved injektion eller ved implantat
3. Intrauterin enhed (IUD)
4. Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
5. Vasektomiseret partner
6. Seksuel afholdenhed: betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i en hel periode med risiko forbundet med undersøgelsesbehandlingen. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed vil blive vurderet i forhold til undersøgelsens varighed og til deltagerens sædvanlige livsstil.
7. Kvindelig sterilisering
8. Æggelederimplantater (hvis bekræftet ved hysterosalpingogram) 13. Oocytdonation er forbudt under varigheden af ​​deltagelse i denne protokol og i 1 måned efter den sidste dosis af Pirtobrutinib.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagere med involvering af centralnervesystemet med mantelcellelymfom eller med mistanke om eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er udelukket, da disse deltagere har meget dårlig prognose, har brug for aggressiv intensiv kemoimmunoterapi og intratekal kemoterapi sammen med BTK-hæmmere, og disse deltagere ville ikke være berettigede til dette studie.
2. Højrisiko MCL - en eller flere af følgende (blastoid/pleomorf histologi), høj Ki-67 (>50%), voluminøs sygdom (knuder >5 cm, milt >20 cm), lymfocytose >=50.000 celler/uL, TP53 muteret eller del17p af FISH. Tilstedeværelse af MYC-omlejring positiv af FISH eller MYC, Bcl2-amplifikation, kompleks karyotype eller højrisiko biologisk MIPI (med Ki-67 %)
3. Større operation inden for 4 uger før registrering
4. Anamnese med blødende diatese
5. Kendt aktiv CMV. Ukendt eller negativ status er kvalificeret
6. Beviser for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakteriel, viral, svampe- eller parasitinfektion (undtagen for neglesvampeinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigatorens og lægens opfattelse monitor kan udgøre en risiko for deltagernes deltagelse. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
7. Klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme som bestemt efter kardiologisk konsultation, herunder ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 (moderat) eller 4 (alvorlig) hjertesygdom efter New York Heart Association Classification. Ellers signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter inklusive venstre grenblok, 2. grads AV-blok type II, 3. grads blok, bradykardi eller QTc >470 msek.
8. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
9. Graviditet eller plan om at blive gravid under undersøgelsen eller inden for 1 måned efter pirtobrutinib eller 12 måneder efter Rituxan. (Bemærk: efter rituxan bør WOCBP ikke blive gravid i 12 måneder efter sidste dosis af rituxan).
10. Amning under undersøgelsen eller i 1 uge efter sidste dosis af pirtobrutinib (Bemærk, at USPI for rituxan anbefaler ingen amning under behandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis)
11. Nuværende behandling med visse stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere eller inducere og/eller stærke P-gp hæmmere. På grund af deres effekt på CYP3A4 er brug af et af følgende inden for 3 dage efter start af studieterapi eller planlagt brug under studiedeltagelse forbudt - grapefrugt eller grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller produkter fra Sevilla-appelsiner, stjernefrugt
12. Deltagere, der tager warfarin og/eller tilsvarende vitamin K-antagonister
13. Har svært ved eller er ude af stand til at sluge oral medicin eller har betydelig gastrointestinal sygdom, der ville begrænse optagelsen af ​​oral medicin.
14. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter C1D1
15. Vaccination med levende vaccine inden for 28 dage før tilmelding.
16. Har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i Pirtobrutinib eller rituximab
17. Deltagere, der oplevede en større blødningshændelse eller grad ≥ 3 arytmi ved tidligere behandling med en BTK-hæmmer. BEMÆRK: Større blødninger defineres som blødninger med en eller flere af følgende træk: potentielt livstruende blødning med tegn eller symptomer på hæmodynamisk kompromittering; blødning forbundet med et fald i hæmoglobinniveauet på mindst 2g pr. deciliter; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiel, epidural eller intrakraniel blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom).
18. Deltagere, der er testet positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV), er udelukket på grund af risiko for opportunistiske infektioner med både HIV og BTK-hæmmere. For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-testning blive udført ved Screening, og resultatet skal være negativt for tilmelding
19. Kendt aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion baseret på kriterierne nedenfor: Hepatitis B virus (HBV): Deltagere med positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR) før optagelse. Deltagere, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket, medmindre de elimineres af en infektionssygdom. Hvis en deltager er Hep B kerne antistof positiv, skal de være på en godkendt nucleos(T)ide analog for at forhindre reaktivering. Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal deltageren have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før tilmelding, medmindre den er ryddet af infektionssygdom. Deltagere, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.
20. Bevis for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk bakteriel, viral inklusive CMV, svampe- eller parasitinfektion (undtagen neglesvampeinfektion) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter investigators mening og IND-sponsor kan udgøre en risiko for patientdeltagelse. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
21. Forlængelse af QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek på et elektrokardiogram (EKG'er), under screening. EKG kan gentages samme dag for at kontrollere, om der er nogen fysiologisk variation. QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias formel (QTcF): QTcF = QT/(RR0.33).
22. Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse.
23. Korrektion for underliggende grenblok (BBB) ​​tilladt. Bemærk: Deltagere med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren.

24. Samtidig malignitet eller tidligere malignitet med mindre end 1 års sygdomsfrit interval på tidspunktet for underskrivelse af samtykke. Personer med tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ (f. livmoderhalsen) kan tilmeldes uanset tidspunktet for diagnosen. Patienter med kontrolleret, fremskreden prostatacancer (ikke i aktiv kemoterapi) er tilladt. Aktiv anden malignitet, medmindre i remission med forventet levetid > 1 år. Eksempler omfatter:

    1. Tilstrækkeligt behandlet ingen melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom.
    2. Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom.
    3. Lokaliseret (f.eks. lymfeknudenegativ) brystkræft behandlet med helbredende hensigt uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 3 år og modtaget adjuverende hormonbehandling.
    4. Lokaliseret prostatacancer under hormonbehandling.
25. Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen eller colitis ulcerosa, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
26. Med kendte allergier over for xanthinoxidasehæmmere og/eller rasburikase.
27. Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller ville gøre deltageren upassende til optagelse i dette studie.
28. Ingen samtidige anticancerterapier, immunterapier, cellulær eller strålebehandling. Ingen større operation inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
29. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller immun trombocytopeni. Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP]) er, hvor ny behandling blev introduceret eller eksisterende behandling blev eskaleret inden for de 4 uger før studieindskrivning for at opretholde tilstrækkelige blodtal.
30. Samtidige steroider til sygdomsrelateret smertekontrol er tilladt i enhver dosis, men skal seponeres før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Kronisk brug af kortikosteroider er tilladt op til 20 mg prednison eller tilsvarende dagligt for ikke-kræftrelaterede tilstande på tidspunktet for studiestart.
31. Historie om GVHD, allogen HSCT-transplantation, allogen organtransplantation
32. Enhver alvorlig medicinsk tilstand, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret hypertension, diabetes mellitus, aktiv/symptomatisk koronararteriesygdom, KOL, nyresvigt, aktiv infektion, aktiv blødning, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der sætter deltageren i uacceptabel risiko og ville forhindre emnet fra at underskrive den informerede samtykkeformular.