HFpEFを使用した退役軍人の血管機能を改善するための新しいアプローチ

退役軍人医療制度内では、駆出率維持型心不全（HFpEF）を伴う退役軍人の入院率が上昇し続けており、心不全が退院の最大の理由となっている。さらに、心不全を患っている退役軍人の再入院率は、心不全を患っている退役軍人よりも高い傾向にある。実際、最適化された薬物療法により駆出率低下（HFrEF）患者の死亡率は減少したが、HFpEF患者に対する同様の治療では心不全の自然経過を変えることには成功していない。病気 この増え続ける退役軍人患者グループの転帰を改善するには、明らかに代替治療アプローチが必要です。

HFpEF の臨床症状は、労作時の呼吸困難と重度の運動不耐症症状によって定義され続けていますが、これらは心臓力学の単純な欠損による可能性は低いです。実際、HFpEF 患者の運動不耐症に対する血管機能不全の寄与が最近特定され、その重要性が強調されています。末梢循環における疾患に関連した変化からHFpEGの病態生理学までを解明する。 HFpEFにおける血管機能不全の原因となるメカニズムは確立されていないが、HFpEFに関連する併存疾患や不活動から生じる慢性炎症とそれに伴う活性酸素種（ROS）の生成が重要な役割を果たしているという新たな概念が浮上している。 提案された研究は、HFpEFを有する退役軍人における炎症、血管の健康、および運動耐性を関連付けるメカニズムを調査し、この患者グループの転帰を改善するためにこのカスケードのどの側面を標的にできるかを特定することによって、この重要な知識のギャップに対処しようとしている。

HFpEF では、末梢血管系は、一酸化窒素 (NO) との相互作用により、循環 ROS の有害な影響を特に受けやすい領域です。 実際、内皮での形成と放出後の NO の運命は、ペルオキシ亜硝酸塩 (ONOO-) の形成を触媒する ROS の存在によって大きく左右され、それによって NO の生体利用効率が低下します。 NO 生成に対するこの悪影響は、ONOO を介したテトラヒドロビオプテリン (BH4) の酸化によって増幅され、内皮一酸化窒素シンターゼ (eNOS) を効果的に「脱共役」させ、NO 生成をさらに減少させます。 NO の生物学的利用能は、前駆体 (L-アルギニン/L-シトルリン) の利用可能性の減少によっても低下する可能性があり、そのため、HFpEF 患者には「基質制限」も存在する可能性があります。

NO の生物学的利用能の増加が HFpEF 患者の転帰を改善する可能性がますます認識されてきていますが、NO ドナーを利用した臨床試験の結果はほとんど否定的であり、より包括的なアプローチが必要である可能性があることが示唆されています。 したがって、このプロジェクトの全体的な目標は、HFpEFを患う退役軍人における血管機能不全と運動不耐症の原因メカニズムを評価することであり、これは血管NOシグナル伝達を調節することが知られている別個の経路を選択的に薬理学的に標的とすることによって達成される。 我々は、炎症から血管機能不全までのカスケードにおいて、HFpEF患者の運動耐容能を改善するための治療標的となる可能性のある3つの目立たない点を特定し、その重要性を選択的に決定するために新しい方法論と標的を絞った薬理学的介入を組み合わせる一連の統合的な目的を提案する。 NO 基質、酵素補因子のバイオアベイラビリティ、HFpEF における炎症および NO シグナル伝達の疾患関連変化に対するスタチン誘発性の炎症および ROS の軽減。