Nieuwe benaderingen voor het verbeteren van de vasculaire functie bij veteranen met HFpEF

Het aantal ziekenhuisopnames voor veteranen met hartfalen met een behouden ejectiefractie (HFpEF) blijft stijgen binnen het VA gezondheidszorgsysteem, waardoor HF de nummer één reden is voor ontslag uit het ziekenhuis. Bovendien zijn de heropnamepercentages van veteranen met HF meestal hoger dan het nationale gemiddelde, waarbij de tekortkomingen van de huidige therapeutische strategieën worden benadrukt. Hoewel geoptimaliseerde farmacotherapie heeft geleid tot een dalende mortaliteit bij patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF), zijn soortgelijke therapieën bij patiënten met HFpEF er niet in geslaagd het natuurlijke beloop van de hartfalen te veranderen. Ziekte Het is duidelijk dat alternatieve therapeutische benaderingen nodig zijn om de resultaten bij deze steeds groter wordende groep veteranenpatiënten te verbeteren.

De klinische presentatie van HFpEF wordt nog steeds gedefinieerd door kortademigheid bij inspanning en ernstige symptomen van inspanningsintolerantie die onwaarschijnlijk zijn als gevolg van een eenvoudig tekort aan hartmechanica. De bijdrage van vasculaire disfunctie aan inspanningsintolerantie bij patiënten met HFpEF is onlangs geïdentificeerd, wat het belang benadrukt van van ziektegerelateerde veranderingen in de perifere circulatie tot HFpEG-pathofysiologie. Hoewel de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor vasculaire disfunctie bij HFpEF nog niet zijn vastgesteld, is er een opkomend concept dat chronische ontstekingen en de daarmee samenhangende productie van reactieve zuurstofsoorten (ROS), die voortkomen uit HFpEF-geassocieerde comorbiditeiten en inactiviteit, een cruciale rol spelen. Het voorgestelde werk probeert deze belangrijke kenniskloof aan te pakken door de mechanismen te onderzoeken die ontstekingen, vasculaire gezondheid en inspanningstolerantie bij veteranen met HFpEF verbinden, en te identificeren welke aspecten van deze cascade gericht zouden kunnen zijn om de resultaten bij deze patiëntengroep te verbeteren.

Bij HFpEF vertegenwoordigt het perifere vaatstelsel een gebied dat bijzonder kwetsbaar is voor de schadelijke effecten van circulerende ROS als gevolg van de interactie met stikstofmonoxide (NO). Na de vorming en afgifte uit het endotheel wordt het lot van NO inderdaad in grote mate bepaald door de aanwezigheid van ROS die de vorming van peroxynitriet (ONOO-) katalyseren, waardoor de biologische beschikbaarheid van NO afneemt. Dit schadelijke effect op de NO-vorming wordt versterkt door ONOO-gemedieerde oxidatie van tetrahydrobiopterine (BH4), waardoor endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS) effectief wordt "ontkoppeld" en daardoor de NO-productie verder wordt verminderd. De biologische beschikbaarheid van NO kan ook worden verminderd door een vermindering van de beschikbaarheid van precursoren (L-Arginine/L-Citrulline), zodat er ook een "substraatbeperking" aanwezig kan zijn bij patiënten met HFpEF.

Hoewel het potentieel van verhoogde biologische beschikbaarheid van NO om de uitkomsten bij patiënten met HFpEF te verbeteren steeds meer wordt onderkend, zijn de resultaten van klinische onderzoeken waarbij NO-donoren worden gebruikt grotendeels negatief, wat erop wijst dat een meer alomvattende aanpak nodig kan zijn. Het algemene doel van het project is dus het evalueren van de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor vasculaire dysfunctie en inspanningsintolerantie bij veteranen met HFpEF, wat zal worden bereikt door selectieve farmacologische targeting van verschillende routes waarvan bekend is dat ze vasculaire NO-signalering reguleren. We hebben drie discrete punten in de cascade van ontsteking naar vasculaire disfunctie geïdentificeerd die therapeutische doelen kunnen vertegenwoordigen voor het verbeteren van inspanningstolerantie bij patiënten met HFpEF, en stellen daarom een ​​reeks integratieve doelen voor die nieuwe methodologie zullen combineren met gerichte farmacologische interventies om selectief het belang te bepalen van NO-substraat, de biologische beschikbaarheid van enzymatische cofactoren en door statines geïnduceerde mitigatie van ontstekingen en ROS voor ziektegerelateerde veranderingen in ontstekingen en NO-signalering in HFpEF.