Nuovi approcci per migliorare la funzione vascolare nei veterani con HFpEF

Il tasso di ricovero ospedaliero dei veterani con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) continua ad aumentare all'interno del VA Health Care System, rendendo lo scompenso cardiaco il motivo numero uno delle dimissioni ospedaliere. Inoltre, i tassi di riammissione dei veterani con scompenso cardiaco tendono ad essere superiori a quelli rispetto alla media nazionale, sottolineando i limiti delle attuali strategie terapeutiche. Infatti, mentre la farmacoterapia ottimizzata ha portato a una diminuzione della mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), terapie simili nei pazienti con HFpEF non hanno avuto successo nell'alterare la storia naturale della malattia. malattia Chiaramente, sono necessari approcci terapeutici alternativi per migliorare i risultati in questo gruppo di pazienti veterani in continua crescita.

La presentazione clinica dell'HFpEF continua ad essere definita da dispnea da sforzo e sintomi di grave intolleranza all'esercizio che sono improbabili a causa di un semplice deficit nella meccanica cardiaca. Infatti, il contributo della disfunzione vascolare all'intolleranza all'esercizio nei pazienti con HFpEF è stato recentemente identificato evidenziando l'importanza dei cambiamenti correlati alla malattia nella circolazione periferica alla fisiopatologia dell'HFpEG. Sebbene i meccanismi responsabili della disfunzione vascolare nell'HFpEF non siano stati stabiliti, sta emergendo un concetto secondo cui l'infiammazione cronica e la produzione associata di specie reattive dell'ossigeno (ROS), derivanti dalle comorbidità e dall'inattività associate all'HFpEF, svolgono un ruolo cruciale. Il lavoro proposto cerca di colmare questa importante lacuna di conoscenze esaminando i meccanismi che collegano l’infiammazione, la salute vascolare e la tolleranza all’esercizio nei veterani con HFpEF e identificando quali aspetti di questa cascata potrebbero essere presi di mira per migliorare i risultati in questo gruppo di pazienti.

Nell'HFpEF, il sistema vascolare periferico rappresenta un'area particolarmente vulnerabile agli effetti dannosi dei ROS circolanti a causa dell'interazione con l'ossido nitrico (NO). Infatti, dopo la formazione e il rilascio dall’endotelio, il destino dell’NO è dettato in larga misura dalla presenza di ROS che catalizzano la formazione di perossinitrito (ONOO-), diminuendo così la biodisponibilità dell’NO. Questo effetto deleterio sulla formazione di NO è amplificato dall'ossidazione mediata da ONOO della tetraidrobiopterina (BH4), che effettivamente "disaccoppia" l'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) e quindi diminuendo ulteriormente la produzione di NO. La biodisponibilità di NO può anche essere ridotta attraverso la riduzione della disponibilità dei precursori (L-arginina/L-citrullina), in modo tale che una "limitazione del substrato" può essere presente anche nei pazienti con HFpEF.

Sebbene il potenziale di una maggiore biodisponibilità di NO per migliorare i risultati nei pazienti con HFpEF sia stato sempre più riconosciuto, i risultati degli studi clinici che utilizzano donatori di NO sono stati in gran parte negativi, suggerendo che potrebbe essere necessario un approccio più completo. Pertanto, l'obiettivo generale del progetto è valutare i meccanismi responsabili della disfunzione vascolare e dell'intolleranza all'esercizio fisico nei veterani con HFpEF, obiettivo che sarà raggiunto attraverso il targeting farmacologico selettivo di percorsi distinti noti per regolare la segnalazione vascolare dell'NO. Abbiamo identificato tre punti discreti nella cascata dall'infiammazione alla disfunzione vascolare che possono rappresentare bersagli terapeutici per migliorare la tolleranza all'esercizio nei pazienti con HFpEF, e quindi proponiamo una serie di obiettivi integrativi che combineranno una nuova metodologia con interventi farmacologici mirati per determinare selettivamente l'importanza del substrato NO, della biodisponibilità del cofattore enzimatico e della mitigazione dell'infiammazione e dei ROS indotti dalle statine ai cambiamenti correlati alla malattia nell'infiammazione e nella segnalazione dell'NO nell'HFpEF.