Nye tilgange til forbedring af vaskulær funktion hos veteraner med HFpEF

Hospitalsindlæggelsesraten for veteraner med hjertesvigt med en bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) fortsætter med at stige inden for VA Health Care System, hvilket gør HF til den største årsag til hospitalsudskrivning. Derudover har genindlæggelsesraterne for veteraner med HF en tendens til at være højere end det nationale gennemsnit, hvilket understreger manglerne ved de nuværende terapeutiske strategier. Mens optimeret farmakoterapi har ført til en faldende dødelighed i hjertesvigt med patienter med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF), har lignende behandlinger hos patienter med HFpEF været mislykkede med at ændre den naturlige historie af sygdom Det er klart, at alternative terapeutiske tilgange er nødvendige for at forbedre resultaterne i denne stadigt voksende veteranpatientgruppe.

Den kliniske præsentation af HFpEF er fortsat defineret af dyspnø ved anstrengelse og alvorlige træningsintolerancesymptomer, der er usandsynlige på grund af et simpelt underskud i hjertemekanik. Faktisk er bidraget fra vaskulær dysfunktion til træningsintolerance hos patienter med HFpEF for nylig blevet identificeret, hvilket fremhæver vigtigheden af sygdomsrelaterede ændringer i det perifere kredsløb til HFpEG patofysiologi. Mens de mekanismer, der er ansvarlige for vaskulær dysfunktion i HFpEF, ikke er blevet etableret, er der et nyt koncept, at kronisk inflammation og den associerede produktion af reaktive oxygenarter (ROS), der stammer fra HFpEF-associerede komorbiditeter og inaktivitet, spiller en afgørende rolle. Det foreslåede arbejde søger at løse dette vigtige vidensgab ved at undersøge mekanismerne, der forbinder inflammation, vaskulær sundhed og træningstolerance hos veteraner med HFpEF, og identificere hvilke aspekter af denne kaskade, der kan målrettes for at forbedre resultaterne i denne patientgruppe.

I HFpEF repræsenterer den perifere vaskulatur et område, der er særligt sårbart over for de skadelige virkninger af cirkulerende ROS på grund af interaktionen med nitrogenoxid (NO). Efter dannelse og frigivelse fra endotelet er NO's skæbne i høj grad dikteret af tilstedeværelsen af ​​ROS, der katalyserer dannelsen af ​​peroxynitrit (ONOO-), hvorved NO-biotilgængeligheden nedsættes. Denne skadelige virkning på NO-dannelse forstærkes af ONOO-medieret oxidation af tetrahydrobiopterin (BH4), der effektivt "afkobler" endotelnitrogenoxidsyntase (eNOS) og dermed yderligere formindskelse af NO-produktion. Biotilgængeligheden af ​​NO kan også formindskes gennem reduktioner i precursor (L-Arginin/L-Citrullin) tilgængelighed, således at en "substratbegrænsning" også kan være til stede hos patienter med HFpEF.

Mens potentialet for øget NO-biotilgængelighed til at forbedre resultaterne hos patienter med HFpEF er blevet mere og mere anerkendt, har resultater fra kliniske forsøg med anvendelse af NO-donorer stort set været negative, hvilket tyder på, at en mere omfattende tilgang kan være nødvendig. Det overordnede mål for projektet er således at evaluere de mekanismer, der er ansvarlige for vaskulær dysfunktion og træningsintolerance hos veteraner med HFpEF, hvilket vil blive opnået gennem selektiv farmakologisk målretning af distinkte veje, der vides at regulere vaskulær NO-signalering. Vi har identificeret tre diskrete punkter i kaskaden fra inflammation til vaskulær dysfunktion, der kan repræsentere terapeutiske mål for forbedring af træningstolerance hos patienter med HFpEF, og foreslår således en række integrerende mål, der vil kombinere ny metodologi med målrettede farmakologiske interventioner for selektivt at bestemme vigtigheden af NO-substrat, enzymatisk cofaktor-biotilgængelighed og statin-induceret reduktion af inflammation og ROS til sygdomsrelaterede ændringer i inflammation og NO-signalering i HFpEF.