Nové přístupy pro zlepšení vaskulární funkce u veteránů s HFpEF

Míra přijetí do nemocnice pro veterány se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) v rámci systému zdravotní péče VA stále roste, takže HF je jedním z důvodů propuštění z nemocnice. celostátní průměr, zdůrazňující nedostatky současných terapeutických strategií Skutečně, zatímco optimalizovaná farmakoterapie vedla ke snížení úmrtnosti u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), podobné terapie u pacientů s HFpEF byly neúspěšné ve změně přirozené historie onemocnění. Je zřejmé, že ke zlepšení výsledků u této stále rostoucí skupiny pacientů veteránů jsou zapotřebí alternativní terapeutické přístupy.

Klinická prezentace HFpEF je i nadále definována dušností po námaze a symptomy závažné nesnášenlivosti zátěže, které jsou nepravděpodobné kvůli prostému deficitu v srdeční mechanice Skutečně byl nedávno zjištěn příspěvek vaskulární dysfunkce k intoleranci zátěže u pacientů s HFpEF, což zdůrazňuje důležitost chorob souvisejících změn v periferní cirkulaci na patofyziologii HFpEG. Zatímco mechanismy odpovědné za vaskulární dysfunkci u HFpEF nebyly stanoveny, objevuje se koncept, že klíčovou roli hraje chronický zánět a související produkce reaktivních forem kyslíku (ROS), pocházející z komorbidit a nečinnosti souvisejících s HFpEF. Navrhovaná práce se snaží vyřešit tuto důležitou mezeru ve znalostech zkoumáním mechanismů spojujících zánět, vaskulární zdraví a toleranci cvičení u veteránů s HFpEF a identifikováním toho, na které aspekty této kaskády by se mohly zaměřit, aby se zlepšily výsledky u této skupiny pacientů.

U HFpEF představuje periferní vaskulatura oblast, která je zvláště zranitelná vůči škodlivým účinkům cirkulujícího ROS v důsledku interakce s oxidem dusnatým (NO). Po vytvoření a uvolnění z endotelu je osud NO do značné míry diktován přítomností ROS, které katalyzují tvorbu peroxydusitanu (ONOO-), čímž se snižuje biologická dostupnost NO. Tento škodlivý účinek na tvorbu NO je zesílen ONOO-zprostředkovanou oxidací tetrahydrobiopterinu (BH4), účinně "odpojující" endoteliální syntázu oxidu dusnatého (eNOS) a tím dále snižující produkci NO. Biologická dostupnost NO může být také snížena snížením dostupnosti prekurzoru (L-arginin/L-citrulin), takže u pacientů s HFpEF může být také přítomno "substrátové omezení".

Zatímco potenciál zvýšené biologické dostupnosti NO ke zlepšení výsledků u pacientů s HFpEF byl stále více uznáván, výsledky klinických studií využívajících dárce NO byly převážně negativní, což naznačuje, že může být zapotřebí komplexnější přístup. Celkovým cílem projektu je tedy vyhodnotit mechanismy odpovědné za vaskulární dysfunkci a nesnášenlivost zátěže u veteránů s HFpEF, čehož bude dosaženo prostřednictvím selektivního farmakologického cílení různých drah, o nichž je známo, že regulují vaskulární signalizaci NO. Identifikovali jsme tři diskrétní body v kaskádě od zánětu po vaskulární dysfunkci, které mohou představovat terapeutické cíle pro zlepšení tolerance zátěže u pacientů s HFpEF, a proto navrhujeme řadu integračních cílů, které budou kombinovat novou metodologii s cílenými farmakologickými intervencemi k selektivnímu určení důležitosti. NO substrátu, biologické dostupnosti enzymatického kofaktoru a statinem indukovaného zmírnění zánětu a ROS na změny zánětu související s onemocněním a signalizaci NO v HFpEF.