Novas abordagens para melhorar a função vascular em veteranos com ICFEP

A taxa de internação hospitalar para veteranos com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) continua a aumentar no Sistema de Saúde VA, tornando a IC o motivo número um para alta hospitalar. Além disso, as taxas de readmissão de veteranos com IC tendem a ser mais altas do que a média nacional, enfatizando as deficiências das estratégias terapêuticas atuais Na verdade, embora a farmacoterapia otimizada tenha levado a um declínio da mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr), terapias semelhantes em pacientes com ICFEp não tiveram sucesso em alterar a história natural da doença É evidente que são necessárias abordagens terapêuticas alternativas para melhorar os resultados neste grupo cada vez maior de pacientes veteranos.

A apresentação clínica da ICFEP continua a ser definida por dispneia aos esforços e sintomas graves de intolerância ao exercício que são improváveis ​​devido a um simples défice na mecânica cardíaca. De facto, a contribuição da disfunção vascular para a intolerância ao exercício em doentes com ICFEP foi recentemente identificada, destacando a importância de alterações relacionadas à doença na circulação periférica à fisiopatologia do HFpEG. Embora os mecanismos responsáveis ​​pela disfunção vascular na ICFEP não tenham sido estabelecidos, existe um conceito emergente de que a inflamação crônica e a produção associada de espécies reativas de oxigênio (ERO), decorrentes de comorbidades e inatividade associadas à ICFEP, desempenham um papel crucial. O trabalho proposto procura abordar esta importante lacuna de conhecimento, examinando os mecanismos que ligam inflamação, saúde vascular e tolerância ao exercício em veteranos com ICFEP, e identificando quais aspectos desta cascata poderiam ser direcionados para melhorar os resultados neste grupo de pacientes.

Na ICFEP, a vasculatura periférica representa uma área particularmente vulnerável aos efeitos nocivos das ERO circulantes devido à interação com o óxido nítrico (NO). De fato, após a formação e liberação do endotélio, o destino do NO é ditado em grande parte pela presença de ERO que catalisam a formação de peroxinitrito (ONOO-), diminuindo assim a biodisponibilidade do NO. Este efeito deletério na formação de NO é amplificado pela oxidação da tetrahidrobiopterina (BH4) mediada por ONOO, efetivamente "desacoplando" a sintase do óxido nítrico endotelial (eNOS) e, assim, diminuindo ainda mais a produção de NO. A biodisponibilidade do NO também pode ser diminuída através de reduções na disponibilidade do precursor (L-Arginina/L-Citrulina), de modo que uma “limitação de substrato” também pode estar presente em pacientes com ICFEP.

Embora o potencial do aumento da biodisponibilidade de NO para melhorar os resultados em pacientes com ICFEP tenha sido cada vez mais reconhecido, os resultados de ensaios clínicos utilizando doadores de NO foram amplamente negativos, sugerindo que pode ser necessária uma abordagem mais abrangente. Assim, o objetivo geral do projeto é avaliar os mecanismos responsáveis ​​pela disfunção vascular e intolerância ao exercício em veteranos com ICFEP, o que será realizado através do direcionamento farmacológico seletivo de vias distintas conhecidas por regular a sinalização vascular do NO. Identificamos três pontos discretos na cascata da inflamação à disfunção vascular que podem representar alvos terapêuticos para melhorar a tolerância ao exercício em pacientes com ICFEP e, assim, propor uma série de objetivos integrativos que combinarão uma nova metodologia com intervenções farmacológicas direcionadas para determinar seletivamente a importância de substrato de NO, biodisponibilidade de cofator enzimático e mitigação de inflamação induzida por estatinas e EROs para alterações relacionadas à doença na inflamação e sinalização de NO na ICFEP.