Nowatorskie podejścia do poprawy funkcji naczyń u weteranów z HFpEF

Wskaźnik przyjęć do szpitala weteranów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) w dalszym ciągu rośnie w ramach systemu opieki zdrowotnej VA, co czyni HF główną przyczyną wypisów ze szpitala. Ponadto wskaźniki ponownych przyjęć weteranów z HF są zwykle wyższe niż średniej krajowej, podkreślając niedociągnięcia obecnych strategii terapeutycznych. Rzeczywiście, podczas gdy zoptymalizowana farmakoterapia doprowadziła do spadku śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF), podobne terapie u pacjentów z HFpEF okazały się nieskuteczne w zmianie naturalnego przebiegu choroby Jest oczywiste, że potrzebne są alternatywne podejścia terapeutyczne, aby poprawić wyniki leczenia w tej stale rosnącej grupie pacjentów weteranów.

Obraz kliniczny HFpEF w dalszym ciągu definiuje się jako duszność wysiłkową i objawy ciężkiej nietolerancji wysiłku, które są mało prawdopodobne ze względu na proste ubytki w mechanice serca. Rzeczywiście, niedawno zidentyfikowano udział dysfunkcji naczyń w nietolerancji wysiłku u pacjentów z HFpEF, co podkreśla znaczenie zmian chorobowych w krążeniu obwodowym na patofizjologię HFpEG. Chociaż mechanizmy odpowiedzialne za dysfunkcję naczyń w HFpEF nie zostały ustalone, pojawia się koncepcja, że ​​kluczową rolę odgrywa przewlekły stan zapalny i związane z nim wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS), wynikające z chorób współistniejących i braku aktywności związanych z HFpEF. Proponowana praca ma na celu wypełnienie tej ważnej luki w wiedzy poprzez zbadanie mechanizmów łączących stan zapalny, stan naczyń i tolerancję wysiłku u weteranów z HFpEF oraz określenie, które aspekty tej kaskady można wykorzystać, aby poprawić wyniki w tej grupie pacjentów.

W HFpEF układ naczyniowy obwodowy stanowi obszar szczególnie narażony na szkodliwe działanie krążących RFT w wyniku interakcji z tlenkiem azotu (NO). Rzeczywiście, po utworzeniu i uwolnieniu ze śródbłonka los NO jest w dużym stopniu podyktowany obecnością RFT, które katalizują tworzenie nadtlenku azotynu (ONOO-), zmniejszając w ten sposób biodostępność NO. Ten szkodliwy wpływ na powstawanie NO jest wzmacniany przez utlenianie tetrahydrobiopteryny (BH4) za pośrednictwem ONOO, skutecznie „rozprzęgając” śródbłonkową syntazę tlenku azotu (eNOS), a tym samym jeszcze bardziej zmniejszając wytwarzanie NO. Biodostępność NO może być również zmniejszona poprzez zmniejszenie dostępności prekursora (L-argininy/L-cytruliny), tak że u pacjentów z HFpEF może również występować „ograniczenie substratu”.

Chociaż coraz częściej docenia się potencjał zwiększonej biodostępności NO w zakresie poprawy wyników leczenia pacjentów z HFpEF, wyniki badań klinicznych z udziałem dawców NO są w dużej mierze negatywne, co sugeruje, że może być potrzebne bardziej kompleksowe podejście. Zatem ogólnym celem projektu jest ocena mechanizmów odpowiedzialnych za dysfunkcję naczyń i nietolerancję wysiłku u weteranów z HFpEF, co zostanie osiągnięte poprzez selektywne farmakologiczne ukierunkowanie na różne szlaki, o których wiadomo, że regulują sygnalizację NO w naczyniach. Zidentyfikowaliśmy trzy odrębne punkty w kaskadzie od stanu zapalnego do dysfunkcji naczyń, które mogą stanowić cele terapeutyczne w zakresie poprawy tolerancji wysiłku u pacjentów z HFpEF, a zatem proponujemy szereg integracyjnych celów, które połączą nowatorską metodologię z ukierunkowanymi interwencjami farmakologicznymi, aby selektywnie określić znaczenie substratu NO, biodostępność kofaktora enzymatycznego i indukowane statyną łagodzenie stanu zapalnego i ROS w stosunku do związanych z chorobą zmian w stanie zapalnym i sygnalizacji NO w HFpEF.