Neuartige Ansätze zur Verbesserung der Gefäßfunktion bei Veteranen mit HFpEF

Die Krankenhauseinweisungsrate von Veteranen mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) steigt innerhalb des VA-Gesundheitssystems weiter an, was Herzinsuffizienz zum Hauptgrund für Krankenhausentlassungen macht. Darüber hinaus sind die Wiederaufnahmeraten von Veteranen mit Herzinsuffizienz tendenziell höher als Der nationale Durchschnitt unterstreicht die Unzulänglichkeiten aktueller Therapiestrategien. Während eine optimierte Pharmakotherapie zu einem Rückgang der Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) geführt hat, waren ähnliche Therapien bei Patienten mit HFpEF nicht erfolgreich bei der Veränderung des natürlichen Krankheitsverlaufs Krankheit Es sind eindeutig alternative Therapieansätze erforderlich, um die Ergebnisse in dieser ständig wachsenden Gruppe erfahrener Patienten zu verbessern.

Das klinische Erscheinungsbild von HFpEF wird weiterhin durch Dyspnoe bei Belastung und schwere Symptome einer Belastungsintoleranz definiert, die aufgrund eines einfachen Defizits in der Herzmechanik unwahrscheinlich sind. Tatsächlich wurde kürzlich der Beitrag einer Gefäßdysfunktion zur Belastungsintoleranz bei Patienten mit HFpEF identifiziert, was die Bedeutung hervorhebt von krankheitsbedingten Veränderungen im peripheren Kreislauf bis hin zur HFpEG-Pathophysiologie. Während die Mechanismen, die für die Gefäßdysfunktion bei HFpEF verantwortlich sind, noch nicht geklärt sind, zeichnet sich die Auffassung ab, dass chronische Entzündungen und die damit verbundene Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die auf HFpEF-assoziierte Komorbiditäten und Inaktivität zurückzuführen sind, eine entscheidende Rolle spielen. Die vorgeschlagene Arbeit versucht, diese wichtige Wissenslücke zu schließen, indem sie die Mechanismen untersucht, die Entzündung, Gefäßgesundheit und Belastungstoleranz bei Veteranen mit HFpEF verbinden, und identifiziert, welche Aspekte dieser Kaskade gezielt zur Verbesserung der Ergebnisse in dieser Patientengruppe eingesetzt werden könnten.

Bei HFpEF stellt das periphere Gefäßsystem einen Bereich dar, der aufgrund der Wechselwirkung mit Stickstoffmonoxid (NO) besonders anfällig für die schädlichen Auswirkungen zirkulierender ROS ist. Tatsächlich wird das Schicksal von NO nach der Bildung und Freisetzung aus dem Endothel zu einem großen Teil durch die Anwesenheit von ROS bestimmt, die die Bildung von Peroxynitrit (ONOO-) katalysieren und dadurch die Bioverfügbarkeit von NO verringern. Dieser schädliche Effekt auf die NO-Bildung wird durch die ONOO-vermittelte Oxidation von Tetrahydrobiopterin (BH4) verstärkt, wodurch die endotheliale Stickoxidsynthase (eNOS) effektiv „entkoppelt“ wird und so die NO-Produktion weiter verringert wird. Die Bioverfügbarkeit von NO kann auch durch eine Verringerung der Verfügbarkeit von Vorläufern (L-Arginin/L-Citrullin) verringert sein, sodass bei Patienten mit HFpEF möglicherweise auch eine „Substratbeschränkung“ vorliegt.

Während das Potenzial einer erhöhten NO-Bioverfügbarkeit zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit HFpEF zunehmend erkannt wird, waren die Ergebnisse klinischer Studien mit NO-Spendern weitgehend negativ, was darauf hindeutet, dass möglicherweise ein umfassenderer Ansatz erforderlich ist. Das übergeordnete Ziel des Projekts besteht daher darin, die Mechanismen zu evaluieren, die für vaskuläre Dysfunktion und Belastungsintoleranz bei Veteranen mit HFpEF verantwortlich sind. Dies wird durch selektives pharmakologisches Targeting bestimmter Signalwege erreicht, von denen bekannt ist, dass sie die vaskuläre NO-Signalisierung regulieren. Wir haben drei diskrete Punkte in der Kaskade von Entzündung zu Gefäßdysfunktion identifiziert, die therapeutische Ziele zur Verbesserung der Belastungstoleranz bei Patienten mit HFpEF darstellen könnten, und schlagen daher eine Reihe integrativer Ziele vor, die neuartige Methoden mit gezielten pharmakologischen Interventionen kombinieren, um die Bedeutung selektiv zu bestimmen von NO-Substrat, enzymatischer Cofaktor-Bioverfügbarkeit und Statin-induzierter Linderung von Entzündungen und ROS bis hin zu krankheitsbedingten Veränderungen der Entzündung und NO-Signalisierung bei HFpEF.