Новые подходы к улучшению сосудистой функции у ветеранов с HFpEF

Частота госпитализации ветеранов с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса (СНсФВ) в системе здравоохранения ВА продолжает расти, что делает СН причиной номер один для выписки из больницы. Действительно, в то время как оптимизированная фармакотерапия привела к снижению смертности у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНнФВ), аналогичные методы лечения у пациентов с СНсФВ не смогли изменить естественное течение сердечной недостаточности. Очевидно, что для улучшения результатов в этой постоянно растущей группе пациентов-ветеранов необходимы альтернативные терапевтические подходы.

Клиническая картина HFpEF по-прежнему определяется одышкой при нагрузке и тяжелыми симптомами непереносимости физической нагрузки, которые маловероятны из-за простого нарушения механики сердца. Действительно, недавно был выявлен вклад сосудистой дисфункции в непереносимость физической нагрузки у пациентов с HFpEF, что подчеркивает важность связанных с заболеванием изменений периферического кровообращения и патофизиологии HFpEG. Хотя механизмы, ответственные за сосудистую дисфункцию при HFpEF, не установлены, существует новая концепция, согласно которой хроническое воспаление и связанное с ним производство активных форм кислорода (АФК), возникающие из-за сопутствующих заболеваний и отсутствия активности, связанных с HFpEF, играют решающую роль. Предлагаемая работа направлена ​​на устранение этого важного пробела в знаниях путем изучения механизмов, связывающих воспаление, здоровье сосудов и толерантность к физической нагрузке у ветеранов с СНсФВ, а также определения того, какие аспекты этого каскада можно использовать для улучшения результатов в этой группе пациентов.

При HFpEF периферическая сосудистая сеть представляет собой область, которая особенно уязвима к вредному воздействию циркулирующих АФК из-за взаимодействия с оксидом азота (NO). Действительно, после образования и высвобождения из эндотелия судьба NO в значительной степени определяется наличием АФК, которые катализируют образование пероксинитрита (ONOO-), тем самым снижая биодоступность NO. Это вредное воздействие на образование NO усиливается ONOO-опосредованным окислением тетрагидробиоптерина (BH4), эффективно «разъединяющим» эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) и, таким образом, еще больше уменьшающим выработку NO. Биодоступность NO также может снижаться за счет снижения доступности предшественников (L-аргинина/L-цитруллина), так что «ограничение субстрата» также может присутствовать у пациентов с HFpEF.

Хотя потенциал повышенной биодоступности NO для улучшения исходов у пациентов с HFpEF все чаще признается, результаты клинических исследований с использованием доноров NO были в основном отрицательными, что позволяет предположить, что может потребоваться более комплексный подход. Таким образом, общая цель проекта — оценить механизмы, ответственные за сосудистую дисфункцию и непереносимость физической нагрузки у ветеранов с HFpEF, что будет достигнуто посредством селективного фармакологического воздействия на отдельные пути, которые, как известно, регулируют передачу сигналов NO в сосудах. Мы определили три отдельные точки в каскаде от воспаления до сосудистой дисфункции, которые могут представлять собой терапевтические цели для улучшения толерантности к физической нагрузке у пациентов с СНсФВ, и, таким образом, предлагаем серию интегративных целей, которые будут сочетать новую методологию с целевыми фармакологическими вмешательствами для выборочного определения важности NO-субстрата, биодоступности ферментативного кофактора и статин-индуцированного смягчения воспаления и АФК, связанных с заболеванием изменений воспаления и передачи сигналов NO в HFpEF.