Nye tilnærminger for å forbedre vaskulær funksjon hos veteraner med HFpEF

Sykehusinnleggelsesraten for veteraner med hjertesvikt med en bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) fortsetter å stige innenfor VA Health Care System, noe som gjør HF til nummer én årsak til sykehusutskrivning. I tillegg har reinnleggelsesraten for veteraner med HF en tendens til å være høyere enn landsgjennomsnittet, og understreker manglene ved nåværende terapeutiske strategier. Selv om optimalisert farmakoterapi har ført til en synkende dødelighet i hjertesvikt med pasienter med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF), har lignende terapier hos pasienter med HFpEF vært mislykket med å endre den naturlige historien til sykdom Det er klart at alternative terapeutiske tilnærminger er nødvendige for å forbedre resultatene i denne stadig voksende veteranpasientgruppen.

Den kliniske presentasjonen av HFpEF fortsetter å være definert av dyspné ved anstrengelse og alvorlige anstrengelsesintoleransesymptomer som er usannsynlig på grunn av et enkelt underskudd i hjertemekanikk. Faktisk har bidraget fra vaskulær dysfunksjon til treningsintoleranse hos pasienter med HFpEF nylig blitt identifisert og fremhever viktigheten av sykdomsrelaterte endringer i den perifere sirkulasjonen til HFpEG patofysiologi. Selv om mekanismene som er ansvarlige for vaskulær dysfunksjon i HFpEF ikke er etablert, er det et fremvoksende konsept om at kronisk betennelse og tilhørende produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), som stammer fra HFpEF-assosierte komorbiditeter og inaktivitet, spiller en avgjørende rolle. Det foreslåtte arbeidet søker å adressere dette viktige kunnskapsgapet ved å undersøke mekanismene som forbinder betennelse, vaskulær helse og treningstoleranse hos veteraner med HFpEF, og identifisere hvilke aspekter av denne kaskaden som kan målrettes for å forbedre resultatene i denne pasientgruppen.

I HFpEF representerer den perifere vaskulaturen et område som er spesielt sårbart for de skadelige effektene av sirkulerende ROS på grunn av interaksjonen med nitrogenoksid (NO). Faktisk, etter dannelse og frigjøring fra endotelet, dikteres skjebnen til NO i stor grad av tilstedeværelsen av ROS som katalyserer dannelsen av peroksynitritt (ONOO-), og dermed reduserer NO-biotilgjengeligheten. Denne skadelige effekten på NO-dannelse forsterkes av ONOO-mediert oksidasjon av tetrahydrobiopterin (BH4), som effektivt "kobler fra" endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS) og reduserer dermed NO-produksjonen ytterligere. Biotilgjengelighet av NO kan også reduseres gjennom reduksjoner i forløper (L-arginin/L-citrullin) tilgjengelighet, slik at en "substratbegrensning" også kan være tilstede hos pasienter med HFpEF.

Mens potensialet for økt NO-biotilgjengelighet for å forbedre resultatene hos pasienter med HFpEF har blitt stadig mer anerkjent, har resultater fra kliniske studier med NO-donorer stort sett vært negative, noe som tyder på at en mer omfattende tilnærming kan være nødvendig. Dermed er det overordnede målet med prosjektet å evaluere mekanismene som er ansvarlige for vaskulær dysfunksjon og treningsintoleranse hos veteraner med HFpEF, som vil bli oppnådd gjennom selektiv farmakologisk målretting av distinkte veier kjent for å regulere vaskulær NO-signalering. Vi har identifisert tre diskrete punkter i kaskaden fra betennelse til vaskulær dysfunksjon som kan representere terapeutiske mål for å forbedre treningstoleranse hos pasienter med HFpEF, og foreslår derfor en serie integrerende mål som vil kombinere ny metodikk med målrettede farmakologiske intervensjoner for å selektivt bestemme viktigheten av NO-substrat, enzymatisk kofaktorbiotilgjengelighet og statin-indusert reduksjon av betennelse og ROS til sykdomsrelaterte endringer i betennelse og NO-signalering i HFpEF.