Nuevos enfoques para mejorar la función vascular en veteranos con HFpEF
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
La tasa de admisión hospitalaria de veteranos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) continúa aumentando dentro del Sistema de Atención Médica de VA, lo que convierte a la IC en el motivo número uno de alta hospitalaria. Además, las tasas de reingreso de veteranos con IC tienden a ser más altas que el promedio nacional, lo que enfatiza las deficiencias de las estrategias terapéuticas actuales. De hecho, si bien la farmacoterapia optimizada ha llevado a una disminución de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr), terapias similares en pacientes con ICFEp no han logrado alterar la historia natural de la enfermedad. enfermedad Claramente, se necesitan enfoques terapéuticos alternativos para mejorar los resultados en este grupo de pacientes veteranos en constante crecimiento.
La presentación clínica de la HFpEF sigue definiéndose por disnea de esfuerzo y síntomas graves de intolerancia al ejercicio que son poco probables debido a un simple déficit en la mecánica cardíaca. De hecho, recientemente se ha identificado la contribución de la disfunción vascular a la intolerancia al ejercicio en pacientes con HFpEF, destacando la importancia de los cambios relacionados con la enfermedad en la circulación periférica a la fisiopatología de la HFpEG. Si bien no se han establecido los mecanismos responsables de la disfunción vascular en la HFpEF, existe un concepto emergente de que la inflamación crónica y la producción asociada de especies reactivas de oxígeno (ROS), derivadas de comorbilidades e inactividad asociadas a la HFpEF, desempeñan un papel crucial. El trabajo propuesto busca abordar esta importante brecha de conocimiento examinando los mecanismos que vinculan la inflamación, la salud vascular y la tolerancia al ejercicio en veteranos con HFpEF, e identificando qué aspectos de esta cascada podrían abordarse para mejorar los resultados en este grupo de pacientes.
En la HFpEF, la vasculatura periférica representa un área particularmente vulnerable a los efectos nocivos de las ROS circulantes debido a la interacción con el óxido nítrico (NO). De hecho, después de la formación y liberación del endotelio, el destino del NO está dictado en gran medida por la presencia de ROS que catalizan la formación de peroxinitrito (ONOO-), disminuyendo así la biodisponibilidad del NO. Este efecto nocivo sobre la formación de NO se amplifica mediante la oxidación de tetrahidrobiopterina (BH4) mediada por ONOO, lo que "desacopla" eficazmente la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y, por lo tanto, disminuye aún más la producción de NO. La biodisponibilidad del NO también puede verse disminuida mediante reducciones en la disponibilidad de precursores (L-arginina/L-citrulina), de modo que también puede estar presente una "limitación del sustrato" en pacientes con HFpEF.
Si bien se reconoce cada vez más el potencial de una mayor biodisponibilidad de NO para mejorar los resultados en pacientes con HFpEF, los resultados de los ensayos clínicos que utilizan donantes de NO han sido en gran medida negativos, lo que sugiere que puede ser necesario un enfoque más integral. Por tanto, el objetivo general del proyecto es evaluar los mecanismos responsables de la disfunción vascular y la intolerancia al ejercicio en veteranos con HFpEF, lo que se logrará mediante la focalización farmacológica selectiva de distintas vías conocidas por regular la señalización vascular de NO. Hemos identificado tres puntos discretos en la cascada desde la inflamación hasta la disfunción vascular que pueden representar objetivos terapéuticos para mejorar la tolerancia al ejercicio en pacientes con HFpEF y, por lo tanto, proponemos una serie de objetivos integradores que combinarán una metodología novedosa con intervenciones farmacológicas específicas para determinar selectivamente la importancia. del sustrato de NO, la biodisponibilidad del cofactor enzimático y la mitigación de la inflamación inducida por estatinas y ROS a los cambios relacionados con la enfermedad en la inflamación y la señalización de NO en HFpEF.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Misti R Seppi, MBA BS AAS
- Número de teléfono: 4860 (801) 582-1565
- Correo electrónico: Misti.Seppi@va.gov
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: David W Wray, PhD
- Número de teléfono: 4162 (801) 582-1565
- Correo electrónico: David.Wray2@va.gov
Ubicaciones de estudio
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84148-0001
- Reclutamiento
- VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT
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Investigador principal:
- David W. Wray, PhD
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Contacto:
- David W Wray, PhD
- Número de teléfono: 4162 801-582-1565
- Correo electrónico: David.Wray2@va.gov
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Tener 18 años o más y poder dar su consentimiento informado por escrito.
- Clase funcional I, II o III de la New York Heart Association (NYHA).
- Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) > 50%.
- Péptido natriurético cerebral (BNP) en plasma ≥150 pg/mL o NT-proBNP ≥600 pg/mL en la Visita 1, o un BNP ≥100 pg/mL (o NT-proBNP ≥400 pg/mL) y una hospitalización por insuficiencia cardíaca dentro de los últimos 12 meses.
Criterio de exclusión:
- Historia de hipersensibilidad o alergia a alguna estatina lipófila.
- FE previa <50%.
- Clase IV de la NYHA.
- Pacientes con HFpEF secundaria a valvulopatía primaria significativa no corregida.
- Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.
- Mujeres que están embarazadas o pueden quedar embarazadas.
- Pacientes actualmente tratados con antioxidantes, nitratos, inhibidores de la PDE-5 o estatinas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: L-citrulina, luego placebo
Los participantes recibirán un suministro de L-citrulina para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales de la presión arterial en reposo, TEC, elasticidad arterial/análisis del contorno del pulso, vasodilatación mediada por flujo y procedimientos de movimiento pasivo de las extremidades.
Los participantes regresarán al laboratorio para hasta 5 visitas de estudio adicionales (días 10, 20, 30, 60 y 90) y repetirán el protocolo experimental.
Después de un período de lavado de dos semanas, los participantes recibirán un suministro de placebo para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales y de seguimiento como se indicó anteriormente.
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Tableta de 100 mg
Tableta de placebo compatible con L-citrulina
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Experimental: BH4, luego placebo
Los participantes recibirán un suministro de BH4 para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales de la presión arterial en reposo, TEC, elasticidad arterial/análisis del contorno del pulso, vasodilatación mediada por flujo y procedimientos de movimiento pasivo de las extremidades.
Los participantes regresarán al laboratorio para hasta 5 visitas de estudio adicionales (días 10, 20, 30, 60 y 90) y repetirán el protocolo experimental.
Después de un período de lavado de dos semanas, los participantes recibirán un suministro de placebo para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales y de seguimiento como se indicó anteriormente.
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10 mg/kg
Otros nombres:
Placebo compatible con BH4
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Experimental: Atorvastatina, luego placebo
Los participantes recibirán un suministro de atorvastatina para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales de la presión arterial en reposo, TEC, elasticidad arterial/análisis del contorno del pulso, vasodilatación mediada por flujo y procedimientos de movimiento pasivo de las extremidades.
Los participantes regresarán al laboratorio para hasta 5 visitas de estudio adicionales (días 10, 20, 30, 60 y 90) y repetirán el protocolo experimental.
Después de un período de lavado de dos semanas, los participantes recibirán un suministro de placebo para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales y de seguimiento como se indicó anteriormente.
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Tableta de 10 mg
Otros nombres:
Placebo compatible con atorvastatina
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Experimental: Placebo, luego L-citrulina
Los participantes recibirán un suministro de placebo para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales de la presión arterial en reposo, TEC, elasticidad arterial/análisis del contorno del pulso, vasodilatación mediada por flujo y procedimientos de movimiento pasivo de las extremidades.
Los participantes regresarán al laboratorio para hasta 5 visitas de estudio adicionales (días 10, 20, 30, 60 y 90) y repetirán el protocolo experimental.
Después de un período de lavado de dos semanas, los participantes recibirán un suministro de L-citrulina para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales y de seguimiento como se indicó anteriormente.
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Tableta de 100 mg
Tableta de placebo compatible con L-citrulina
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Experimental: Placebo, luego BH4
Los participantes recibirán un suministro de placebo para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales de la presión arterial en reposo, TEC, elasticidad arterial/análisis del contorno del pulso, vasodilatación mediada por flujo y procedimientos de movimiento pasivo de las extremidades.
Los participantes regresarán al laboratorio para hasta 5 visitas de estudio adicionales (días 10, 20, 30, 60 y 90) y repetirán el protocolo experimental.
Después de un período de lavado de dos semanas, los participantes recibirán un suministro de BH4 para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales y de seguimiento como se indicó anteriormente.
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10 mg/kg
Otros nombres:
Placebo compatible con BH4
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Experimental: Placebo, luego atorvastatina
Los participantes recibirán un suministro de placebo para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales de la presión arterial en reposo, TEC, elasticidad arterial/análisis del contorno del pulso, vasodilatación mediada por flujo y procedimientos de movimiento pasivo de las extremidades.
Los participantes regresarán al laboratorio para hasta 5 visitas de estudio adicionales (días 10, 20, 30, 60 y 90) y repetirán el protocolo experimental.
Después de un período de lavado de dos semanas, los participantes recibirán un suministro de atorvastatina para 90 días y realizarán evaluaciones iniciales y de seguimiento como se indicó anteriormente.
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Tableta de 10 mg
Otros nombres:
Placebo compatible con atorvastatina
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Dilatación mediada por flujo (FMD)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 90
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Cambio máximo en el diámetro de la arteria braquial (%)
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Línea de base, día 90
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Movimiento pasivo de las extremidades (PLM)
Periodo de tiempo: Línea de base, día 90
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Cambio máximo en el flujo sanguíneo de las piernas (ml/min)
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Línea de base, día 90
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David W. Wray, PhD, VA Salt Lake City Health Care System, Salt Lake City, UT
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CARB-019-20S
- 138675 (Otro identificador: University of Utah)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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