Nouvelles approches pour améliorer la fonction vasculaire chez les vétérans atteints d'HFpEF

Le taux d'admission à l'hôpital des vétérans souffrant d'insuffisance cardiaque avec une fraction d'éjection préservée (HFpEF) continue d'augmenter au sein du système de santé VA, faisant de l'IC la principale raison de sortie de l'hôpital. De plus, les taux de réadmission des vétérans atteints d'IC ​​ont tendance à être plus élevés que la moyenne nationale, soulignant les lacunes des stratégies thérapeutiques actuelles. En effet, alors que la pharmacothérapie optimisée a conduit à une baisse de la mortalité chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (HFrEF), des thérapies similaires chez les patients atteints d'HFpEF n'ont pas réussi à modifier l'histoire naturelle de la maladie. De toute évidence, des approches thérapeutiques alternatives sont nécessaires pour améliorer les résultats chez ce groupe de patients vétérans en constante augmentation.

La présentation clinique de l'ICFpEF continue d'être définie par une dyspnée à l'effort et des symptômes sévères d'intolérance à l'exercice qui sont peu probables en raison d'un simple déficit de la mécanique cardiaque. En effet, la contribution du dysfonctionnement vasculaire à l'intolérance à l'exercice chez les patients atteints d'ICFpEF a récemment été identifiée, soulignant l'importance des modifications liées à la maladie dans la circulation périphérique à la physiopathologie du HFpEG. Bien que les mécanismes responsables du dysfonctionnement vasculaire dans l'HFpEF n'aient pas été établis, il existe un concept émergent selon lequel l'inflammation chronique et la production associée d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), résultant des comorbidités et de l'inactivité associées à l'HFpEF, jouent un rôle crucial. Le travail proposé vise à combler cette importante lacune dans les connaissances en examinant les mécanismes liant l'inflammation, la santé vasculaire et la tolérance à l'exercice chez les vétérans atteints d'HFpEF, et en identifiant quels aspects de cette cascade pourraient être ciblés pour améliorer les résultats dans ce groupe de patients.

Dans l'HFpEF, le système vasculaire périphérique représente une zone particulièrement vulnérable aux effets nocifs des ROS circulantes en raison de l'interaction avec l'oxyde nitrique (NO). En effet, après la formation et la libération de l'endothélium, le devenir du NO est dicté dans une large mesure par la présence de ROS qui catalysent la formation de peroxynitrite (ONOO-), diminuant ainsi la biodisponibilité du NO. Cet effet délétère sur la formation de NO est amplifié par l'oxydation médiée par ONOO de la tétrahydrobioptérine (BH4), « découplant » efficacement l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et diminuant ainsi davantage la production de NO. La biodisponibilité du NO peut également être diminuée en raison de réductions de la disponibilité des précurseurs (L-Arginine/L-Citrulline), de telle sorte qu'une « limitation du substrat » peut également être présente chez les patients atteints d'HFpEF.

Bien que le potentiel d'une biodisponibilité accrue du NO pour améliorer les résultats chez les patients atteints d'HFpEF soit de plus en plus reconnu, les résultats des essais cliniques utilisant des donneurs de NO ont été largement négatifs, ce qui suggère qu'une approche plus globale pourrait être nécessaire. Ainsi, l'objectif global du projet est d'évaluer les mécanismes responsables du dysfonctionnement vasculaire et de l'intolérance à l'exercice chez les vétérans atteints d'HFpEF, ce qui sera accompli grâce au ciblage pharmacologique sélectif de voies distinctes connues pour réguler la signalisation vasculaire du NO. Nous avons identifié trois points discrets dans la cascade allant de l'inflammation au dysfonctionnement vasculaire qui peuvent représenter des cibles thérapeutiques pour améliorer la tolérance à l'exercice chez les patients atteints d'HFpEF, et proposons ainsi une série d'objectifs intégratifs qui combineront une nouvelle méthodologie avec des interventions pharmacologiques ciblées pour déterminer de manière sélective l'importance du substrat NO, de la biodisponibilité des cofacteurs enzymatiques et de l'atténuation induite par les statines de l'inflammation et des ROS par rapport aux changements liés à la maladie dans l'inflammation et à la signalisation du NO dans l'HFpEF.