切除不能な肝内胆管癌患者に対する HAI-フロクスウリジン (SIRT) と Gemox の併用 (TOMCAT) (TOMCAT)

これは、フロクスウリジン (FUDR) およびデキサメタゾン (DEX) による選択的内部放射線療法 (SIRT) および肝動脈注入 (HAI) と現代の全身化学療法の併用の有効性と安全性を評価することを目的とした並行 (ツイン) コホート研究です。 研究グループは、外科的切除ができない肝内胆管癌（IHC）患者で構成されます。

したがって、多くの IHC 患者にとって、効果的な治療の選択肢は限られています。 外科的に埋め込まれた HAI ポンプを介して行われる肝臓指向性肝動脈化学療法は、いくつかの小規模なシリーズで評価されており、全身療法単独よりも有効性が高いようです。 HAI 化学療法は主に肝結腸直腸転移患者に使用されますが、原発性肝がん患者にも有効であることが示されています。 HAI-FUDR/DEX はノルウェー (または EU) では承認されていませんが、オスロ大学病院で進行中の結腸直腸癌肝転移 (CRLM) (エクスカリバー) の治療のための RCT で使用されています。

腫瘍の特徴と腫瘍の病期、および HAI-FUDR/DEX 治療を受ける患者の能力に基づいて、事前切除には適さないが治癒の可能性がある患者を 2 つのダウンステージング治療グループに分けます。 SIRT または HAI と FUDR/DEX を組み合わせた化学療法。 SIRT に割り当てられた場合、標準的な精密検査がオスロで行われ、SIRT は 1 ～ 3 週間後に同じ施設で行われます。

経動脈治療法 HAI-FUDR/DEX に割り当てられた場合、開腹手術は組み込みから 3 週間以内に予定されます。 開腹術後、肺門リンパ節を完全に除去し、胆嚢摘出術を実施します。 Tricumed IP2000V ポンプとカテーテルの配置は現在のルーチンに従って行われます。 ポンプ移植後、患者は 3 ～ 6 日間病棟に滞在することが予想されます。 この期間中、手術後 3 ～ 5 日後に直接血管造影と同位体スキャンによって行われる、カテーテルの開存性と側副動脈の欠如の標準的な管理が行われます。

Tricumed IP2000V ポンプは承認された適応外で使用されており、経験は FUDR の投与に HAI ポンプを使用する他の臨床試験に限定されています。 Tricumed IP2000V ポンプは、FUDR/DEX を肝臓内に貯蔵し、ゆっくりと送達することを目的とした定流量の埋め込み型注入ポンプです。 注入ポンプは患者の快適性を高めるために滑らかな半径の輪郭を持っています。 これには、n-ブタンによって一定圧力で加圧されるチタン ベローズの形の液体リザーバーが含まれています。 n-ブタンは液体と蒸気の間で相変化し、体温 37 °C では 2.5 bar の一定圧力を提供します。 患者の体温がシステムにエネルギーを供給します。 この駆動システムは、埋め込み型輸液ポンプに無尽蔵のエネルギー源を提供します。 したがって、薬物療法は、補充間隔全体にわたって実質的に一定の速度で送達される。 ガス状の駆動媒体を使用することにより、埋め込み前に埋め込み型注入ポンプの困難なウォームアップが不要になります。

HAI ポンプの留置に関連する外科的合併症はまれですが (10% 未満)、肝動脈血栓症、ポンプポケット感染、動脈カテーテル挿入部位での動脈出血などがあります。 HAI-FUDR/DEXの初回投与前に、二葉肝灌流を確認し、肝外灌流を除外するために、追加のテクネチウム99標識マクロ凝集アルブミン核医学スキャンとCT血管造影が行われます。 合計 5 ～ 10 ml の造影剤が注入されますが、腎機能への影響は無視でき、標準治療に追加されます。 HAI 化学療法の毒性には潰瘍疾患や胆道硬化症が含まれますが、これらはいずれも治療前の画像検査と肝検査のモニタリング、必要に応じて用量調整によって大幅に回避できます。 FUDR の HAI 化学療法による全身性副作用はまれです (<1%)。

フロクスウリジンおよびデキサメタゾンによる肝動脈注入（HAI-FUDR/DEX） 治療は 28 日サイクルで提供されます。 肝動脈注入には、35,000 Uのヘパリン、25 mgのデキサメタゾンおよび十分な生理食塩水とともに0.12 mg/kgのフロクスウリジンが投与され、総量は35 mlになります。 これは、ポンプを介して 14 日間の持続注入として送達されます。 理想体重を 25% 以上上回る患者の場合、フロクスウリジンの実際の投与量は、患者の実際の体重と理想体重を平均した体重を使用して計算されます。 HAI-FUDR/DEX は各サイクルの 1 日目に提供され、ポンプ内の残りの FUDR は 15 日目に空になり、生理食塩水中の 35,000 単位のヘパリン (適量) で再充填されます。 35 ml) を注入し、次の 14 日間かけて注入します。

患者の「基準値」は、最新の FUDR 投与の初日に得られた値として定義されます。 病院の基準値範囲内の変動は、投与量の調整を促すものではありません。 ビリルビン、アルカリホスファターゼ、または AST が病院の基準値の範囲を超えて増加すると、FUDR 用量の変更が必要になる場合があります。 このような場合に FUDR 用量の変更が必要かどうかを判断するために、患者の基準値が、ポンプが空になった日に得られた値 (例: ポンプが空になった日) のいずれかと比較されます。 14 日目）または計画されたポンプ充填日に取得された値（例: 28日目）のいずれか高い方。 FUDR 用量の下に記載されているパーセンテージは、最後に投与された FUDR 用量のパーセンテージを指します。

患者の総ビリルビン値が 50 μmol/L を超える場合は、ポンプを空にし、デキサメタゾン 25 mg とヘパリン 35,000 単位および生理食塩水 35 ml を 14 日間ポンプ内に配置する必要があります。 毒性の証拠がなくなったら、デキサメタゾンの用量を 14 日ごとに 5 mg ずつ減らしていく必要があります。 酵素が増えない限り漸減は続きます。 FUDRは、患者が以前に反応し、治療を中止している間に疾患進行の証拠（CEAの増加、CTスキャンの悪化、臨床状態の悪化）があり、かつビリルビンが26μmol/L未満に戻った場合を除き、永久に中止する必要があります。 この場合、FUDR は次のように再開できます。ポンプ内のデキサメタゾン、ヘパリン、生理食塩水とともに投与された最後の FUDR 用量の 25% を 7 日間使用します。 7 日後にポンプを空にし、患者には 3 週間の休息期間を与えてください。 この治療および治療スケジュールは、ビリルビンが 26 μmol/L 未満のままであり、肝酵素値が増加しない限り継続する必要があります。

H2 ブロッカーの経口使用に反応しない心窩部の痛みは、胃十二指腸の炎症または潰瘍を示唆しています。 重度の痛みがある場合は、上部消化管内視鏡検査による精査を促す必要があります。 腹痛のある患者では、定期的な血液（スクリーニングプロファイル、クレアチニン、およびCBC）とともに血清アミラーゼをチェックする必要があります。 潰瘍または胃十二指腸炎が記録されている場合は、治癒するまで 1 か月間治療を続ける必要があります。 腹痛がひどい場合は、精密検査の結果が得られるまでポンプから FUDR を空にする必要があります。

医師が患者が全身療法に耐えられないと判断した場合は、1〜2週間投与を中止することがあります。 患者の肝機能検査値が上昇している場合は、全身療法を中止し、研究代表者の裁量でデキサメタゾンをヘパリン生理食塩水とともにポンプに入れることができます。

全身化学療法は、ポンプ再充填の数日後（患者が HAI-FUDR/DEX を受ける場合、サイクル 1 の 3 日目を除く、各サイクルのおよそ 2 ～ 3 日目および 16 ～ 17 日目）に患者の地元の病院で投与されます。 ）。 患者の地元病院の腫瘍専門医が、患者の全身療法の種類と投与量を決定します。

各サイクルの 1 日目と 15 日目に、簡単な身体検査が行われ、ECOG スコアが取得され、バイタルサインが測定され、有害事象/有害な機器の影響と毒性の評価が行われ、安全性実験室変数のための採血が行われます。 さらに、体重(kg)は1日目に測定されます。

選択的内部放射線療法 (SIRT) 選択的内部放射線療法 (SIRT) (経動脈放射線塞栓術、TARE とも呼ばれる) はノルウェーで承認されていますが、使用される範囲は限られています。 肝細胞癌に関する最近の研究では、周囲の肝組織への線量を制限しながら高い腫瘍放射線量を得るには個別線量測定の重要性が示されており、反応と生存率が向上しています（線量圏研究）。これらの発見は胆管癌にも適用できる可能性があります。 。

放射性イットリウム 90 (Y-90) 標識粒子は、腫瘍の栄養動脈である肝動脈分枝に選択的に注入されます。 Y-90 は、半減期が 64 時間、組織浸透が 2 ～ 10 mm のβ線放射体です。 これにより、全身性の副作用を制限しながら、肝臓病変への高い放射線量が可能になります。

実際の治療の前に、腫瘍、動脈の解剖学的構造および血流をマッピングする精密検査が行われます。 Spect-CT上の指定されたフィーダーに注入された99Tch-MAAの分布に基づいて、肺シャントが定量化され、核医学および放射線物理学者の専門家と緊密に連携して治療計画が確立されます。 腫瘍線量は少なくとも 200 Gy が目標であり、切除される肝臓組織は少なくとも 150 Gy を受ける必要があります。 肺への線量は 30 Gy を超えてはなりませんが、非腫瘍肝臓への線量は 40 Gy 未満に保つ必要があります。 放射線葉切除術の設定では、肝臓実質の成長を刺激しながら腫瘍を治療するため、この閾値はより高くなります。 数、サイズ、血管過多などの腫瘍の特徴はすべて線量送達に影響します。

また、用量計画時には基礎となる肝疾患も考慮する必要があります。

SIRT はサイクル 1 の 1 日目に行われます。全身化学療法の開始は SIRT 後 2 週間後まで行われないため、全身化学療法の初回投与はサイクル 1 の 15 日目に行われ、その後は 2 週間ごとに行われます。 デキサメタゾンは術前に投与されます。 SIRT 後に重大な吐き気を経験した患者は、経口投与で治療される場合があります。 SIRT後はメチルプレドニゾロンを最長1週間投与。

治療開始後 6 か月の時点で SIRT で反応 (RECIST 1.1) があり、その後、包含基準 (上記を参照) に従って SIRT の対象となるような形で再発または進行した患者は、SIRT による再治療について評価できます。

胸部、腹部、骨盤の CT、有効性評価用の血液サンプル (CA 19-9 および CEA)、および生活の質に関するアンケート: EORTC QLQ-C30 および EQ-5D-5L は 8 週間ごとに採取されます (奇数の 1 日目)。サイクル）。

切除または治療変更の可能性に関する再評価は、地域の MDT 会議で 8 週間ごとに行われます。

治療は死亡するか腫瘍が進行するまで継続されます。 切除された患者は、死亡または再発するまで、または再発がない場合は少なくとも3年間追跡されます。

事前切除が可能な患者および非肝/非肝門部転移性疾患を有する患者のデータは、UNICORN コホート (治療に関係なくすべての胆管癌患者を含む、確立中の全国コホート研究) から比較グループとして取得されます。 。

全体的なリスクと利益の結論 該当する患者グループには、治療の選択肢が残っているとしてもほとんどないため、利益がリスクを上回ると考えられます。