HAI-Floxuridin vagy SIRT, Gemox-szal kombinálva Reszekcióra nem alkalmas intrahepatikus kolangiokarcinómában (TOMCAT) szenvedő betegek számára (TOMCAT)

Ez egy párhuzamos (iker) kohorsz vizsgálat, amelynek célja a szelektív belső sugárterápia (SIRT) és a floxuridinnel (FUDR) és dexametazonnal (DEX) végzett májartéria infúzió (HAI) hatékonyságának és biztonságosságának felmérése a modern szisztémás kemoterápiával kombinálva. A vizsgálati csoportok olyan intrahepatikus cholangiocarcinomában (IHC) szenvedő betegekből állnak, akik nem alkalmasak sebészeti eltávolításra.

Így sok IHC-s beteg esetében a hatékony kezelési lehetőségek korlátozottak. A sebészileg beültetett HAI-pumpával végrehajtott, májra irányított májartériás kemoterápiát több kis sorozatban értékelték, és úgy tűnik, hogy hatékonyabb, mint a szisztémás terápia önmagában. Bár főként májkolorektális metasztázisokban szenvedő betegeknél alkalmazzák, a HAI kemoterápia hatásosnak bizonyult az elsődleges májrákban szenvedő betegeknél. A HAI-FUDR/DEX nem engedélyezett Norvégiában (és az EU-ban sem), de az Oslói Egyetemi Kórházban folyamatban lévő RCT-ben használják a vastagbélrák májmetasztázisainak (CRLM) (Excalibur) kezelésére.

A daganat jellemzői és a daganat stádiuma, valamint a beteg HAI-FUDR/DEX kezelésre való képessége alapján az előzetes reszekcióra nem alkalmas, de potenciálisan gyógyítható betegeket két downstaging kezelési csoportba osztjuk: szisztémás kezelési csoportba. kemoterápia SIRT-vel vagy HAI-val FUDR/DEX-szel kombinálva. Ha a SIRT-hez van rendelve, akkor Oslóban szabványos feldolgozásra kerül sor, ahol a SIRT-t 1-3 héttel később ugyanazon a helyszínen végzik el.

Transzarteriális kezelési módok Ha a HAI-FUDR/DEX-hez hozzárendeljük, a laparotomiát a felvételtől számított három héten belül ütemezzük. A laparotomia során a hilar nyirokcsomók teljesen kitisztulnak, és kolecisztektómiát hajtanak végre. A Tricumed IP2000V pumpa és katéter elhelyezése a jelenlegi rutin szerint történik. A pumpa beültetése után a páciens várhatóan 3-6 napig a kórházi osztályon marad. Ezalatt az idő alatt a katéter átjárhatóságának és a biztosíték hiányának standard ellenőrzésén esnek át, amelyet direkt angiográfiával és izotópszkenneléssel végeznek a műtét után 3-5 nappal.

A Tricumed IP2000V pumpát a jóváhagyott javallaton kívül használják, és a tapasztalat a HAI pumpával a FUDR beadására használt egyéb klinikai vizsgálatokra korlátozódik. A Tricumed IP2000V pumpa egy állandó áramlású beültethető infúziós pumpa, amely a FUDR/DEX intrahepatikus tárolására és lassú adagolására szolgál. Az infúziós pumpa sima sugárral van kialakítva, hogy növelje a betegek kényelmét. Tartalmaz egy folyadéktartályt titán harmonika formájában, amelyet állandó nyomáson n-bután nyomás alá helyez. Az n-bután fázisváltásban van folyadék és gőz között, és 37 °C-os testhőmérsékleten 2,5 bar állandó nyomást biztosít. A páciens testhőmérséklete energiával látja el a rendszert. Ez a meghajtórendszer kimeríthetetlen energiaforrást biztosít a beültethető infúziós pumpának. A gyógyszeres terápia ezért lényegében állandó sebességgel történik a teljes utántöltési intervallum alatt. A gáznemű hajtóközeg használata miatt a beültetés előtt már nincs szükség a beültethető infúziós pumpa fáradságos felmelegítésére.

A HAI pumpa behelyezésével kapcsolatos sebészeti szövődmények nem gyakoriak (<10%), de ide tartozik a májartéria trombózis, a pumpa zsebfertőzés és az artériás vérzés az artériás katéter behelyezésének helyén. A HAI-FUDR/DEX első beadása előtt további technécium-99-cel jelölt makroaggregált albumin nukleáris medicina vizsgálatot és CT angiográfiát végeznek a bilobar májperfúzió megerősítésére és az extrahepatikus perfúzió kizárására. Összesen 5-10 ml kontrasztanyag kerül beadásra, ami elhanyagolható hatással van a vesefunkcióra, ami kiegészíti az ellátás színvonalát. A HAI-kemoterápiás toxicitások közé tartozik a fekélybetegség és az epeúti szklerózis, amelyek nagyrészt elkerülhetők a kezelés előtti képalkotással, valamint a májvizsgálatok és az adagolás módosításának monitorozásával, ha szükséges. A FUDR HAI kemoterápiájának szisztémás mellékhatásai ritkák (<1%).

Májartéria infúzió floxuridinnel és dexametazonnal (HAI-FUDR/DEX) A kezelés 28 napos ciklusokban történik. A Hepatic Artery infúziót 0,12 mg/kg floxuridinnel, 35 000 E heparinnal, 25 mg dexametazonnal és 35 ml össztérfogathoz elegendő normál sóoldattal együtt adagolják. Ezt 14 napos folyamatos infúzióban kell beadni a pumpán keresztül. Azon betegek esetében, akiknek több mint 25%-a meghaladja az ideális testsúlyt, a floxuridin tényleges adagját a páciens tényleges súlyának és ideális testsúlyának átlaga alapján számítják ki. A HAI-FUDR/DEX-et minden ciklus 1. napján adják be, és a pumpában lévő maradék FUDR-t a 15. napon kiürítik, majd újra feltöltik 35 000 egység heparinnal normál sóoldatban (q.s. 35 ml), és a következő 14 napban infundáljuk.

A páciens „referenciaértéke” a legutóbbi FUDR-dózis első napján kapott érték. A kórházi referenciaérték-tartományon belüli eltérések nem igényelhetnek dózismódosítást. A bilirubin, az alkalikus foszfatáz vagy az AST emelkedése a kórházi referenciaérték tartományán kívül FUDR dózismódosítást tehet szükségessé. Annak megállapításához, hogy ezekben az esetekben szükséges-e a FUDR dózis módosítása, a páciens referenciaértékét összehasonlítják a pumpa kiürítésének napján kapott értékkel (pl. 14. nap) vagy a tervezett szivattyútöltés napján kapott érték (pl. 28. nap), amelyik magasabb. A FUDR-dózis alatt felsorolt ​​százalékok az utolsó beadott FUDR-dózis százalékát jelentik.

Ha a beteg összbilirubinszintje > 50 μmol/L, a pumpát ki kell üríteni, és 25 mg dexametazont plusz 35 000 egység heparint és 35 ml sóoldatot kell a pumpába helyezni 14 napra. Ha már nincs bizonyíték a toxicitásra, a dexametazon adagját 14 naponként 5 mg-os lépésekben kell csökkenteni. A szűkülés folytatódik, hacsak az enzimek nem emelkednek. A FUDR-t véglegesen fel kell függeszteni, kivéve, ha a beteg korábban reagált, és a betegség progressziójára utaló jelek (növekvő CEA, romló CT-vizsgálat, klinikai állapot romlása) mutatkoznak, miközben a terápia leállítása közben a bilirubin szintje <26 μmol/L-re tért vissza. Ebben az esetben a FUDR a következőképpen indítható újra: használja az utolsó FUDR adag 25%-át dexametazonnal, heparinnal és sóoldattal a pumpában 7 napig. A szivattyút 7 nap után ki kell üríteni, és a betegeknek 3 hetes pihenőidőt kell adni. Ezt a kezelést és a kezelési rendet addig kell folytatni, amíg a bilirubin < 26 μmol/L marad, és a májenzim-értékek nem emelkednek.

Az orális H2-blokkolók alkalmazására nem reagáló epigasztrikus fájdalom gastroduodenális irritációra vagy fekélyre utal. Súlyos fájdalom esetén felső gasztrointesztinális endoszkópiával kell elvégezni. A hasi fájdalomban szenvedő betegeknél a szérum amilázt a rutin vérvizsgálattal együtt kell ellenőrizni (szűrési profil, kreatinin és CBC). Ha fekélyt vagy gastroduodenitist dokumentálnak, a terápiát egy hónapig kell tartani a gyógyulás érdekében. Ha a hasi fájdalom erős, a pumpát ki kell üríteni a FUDR-ből, amíg a vizsgálat eredményei meg nem állnak.

Ha az orvos úgy érzi, hogy a beteg nem tolerálja a szisztémás terápiát, az 1-2 hétig tartható. Ha a beteg májfunkciós tesztjei emelkedtek, a vizsgálatvezető döntése alapján szisztémás terápia tartható, és heparin sóoldattal dexametazon helyezhető a pumpába.

A szisztémás kemoterápiát a betegek helyi kórházában adják be néhány nappal a pumpa újratöltése után (körülbelül minden ciklus 2-3. és 16-17. napján, kivéve a 3. nap 1. ciklusát, ha a beteg HAI-FUDR/DEX-et kap ). A betegek szisztémás terápiájának típusát és adagolását a helyi kórház onkológusa határozza meg.

Minden ciklus 1. és 15. napján rövid fizikális vizsgálatot végeznek, ECOG-pontszámot kapnak, az életjeleket mérik, nemkívánatos eseményeket/káros eszközhatásokat és toxicitási értékeléseket végeznek, és vérmintát vesznek a biztonsági laboratóriumi változókhoz. Ezenkívül az 1. napon mérik a súlyt kg-ban.

Szelektív belső sugárterápia (SIRT) A szelektív belső sugárterápia (SIRT) (más néven transz-artériás radioembolizáció, TARE) engedélyezett Norvégiában, azonban korlátozott mértékben alkalmazzák. A hepatocelluláris karcinómával kapcsolatos legújabb kutatások kimutatták a személyre szabott dozimetria fontosságát a nagy daganatos sugárdózis elérése érdekében, miközben a dózist a környező májszövetre korlátozzák, ami javítja a választ és a túlélést (Dosisphere vizsgálat), valószínű, hogy ezek az eredmények a cholangiocarcinomára is alkalmazhatók. .

A radioaktív ittrium 90-nel (Y-90) jelölt részecskéket szelektíven injektálják a májartéria ágaiba, amelyek a daganat(ok) tápláló artériái. Az Y-90 egy β-emitter, felezési ideje 64 óra, szöveti penetrációja 2-10 mm. Ez magas sugárdózist tesz lehetővé a májelváltozásban, miközben korlátozza a szisztémás mellékhatásokat.

A tényleges kezelést egy feldolgozási eljárás előzi meg, amely feltérképezi a daganato(ka)t, valamint az artériás anatómiát és az áramlást. A Spect-CT-n a kijelölt etetőkbe fecskendezett 99Tch-MAA eloszlása ​​alapján minden tüdősönt mennyiségi meghatározása megtörténik, és a nukleáris medicina és a sugárfizikusok szakembereivel szoros együttműködésben kezelési tervet készítenek. A cél a daganat legalább 200 Gy dózisa, az ablációra kerülő májszövet legalább 150 Gy. A tüdő dózisa nem haladhatja meg a 30 Gy-t, míg a nem daganatos máj dózisát 40 Gy alatt kell tartani. Besugárzásos lobectomia esetén, amely a daganatok kezelését és a májparenchyma növekedésének serkentését is jelenti, ez a küszöb magasabb lesz. A tumor jellemzői, mint például a szám, a méret és a hipervaszkularitás, mind befolyásolják a dózis beadását.

Az adagolás tervezése során az alap májbetegséget is figyelembe kell venni.

A SIRT-t az 1. ciklus 1. napján adják be. A szisztémás kemoterápia megkezdésére csak két héttel a SIRT után kerül sor, így a szisztémás kemoterápia első adagja az 1. ciklus 15. napján, majd ezt követően 2 hetente kerül beadásra. A dexametazont a műtét előtt biztosítják. Azok a betegek, akiknél jelentős hányinger jelentkezik a SIRT után, p.o. metilprednizolont a SIRT után legfeljebb egy hétig.

Azok a betegek, akiknél a kezelés megkezdése után 6 hónappal reagálnak (RECIST 1.1) a SIRT-re, majd ismétlődnek vagy olyan előrehaladást mutatnak, amely alkalmassá tette volna őket a felvételi kritériumok szerinti SIRT-re (lásd fent), felmérhetők a SIRT-vel történő ismételt kezelésre.

CT mellkasról, hasról és medencéről, vérmintákat a hatékonyság értékeléséhez (CA 19-9 és CEA), valamint életminőség-kérdőíveket: EORTC QLQ-C30 és EQ-5D-5L, 8 hetente vesznek (a páratlan szám 1. napja). ciklusok).

Az esetleges reszekció vagy kezelés módosítása érdekében 8 hetente ismételt értékelésre kerül sor a regionális MDT-üléseken.

A kezelés a halál vagy a daganat progressziójáig folytatódik. A kimetszett betegeket halálukig vagy kiújulásig követik, vagy legalább három évig, ha nincs kiújulás.

Az előzetes reszekcióra alkalmas betegek és a nem májban/nem májban áttétes hilum-betegségben szenvedő betegek adatait az UNICORN kohorszból (egy nemzeti kohorsz vizsgálat a létesítményben, amely a kezeléstől függetlenül minden cholangiocarcinomában szenvedő beteget magába foglal majd) összehasonlító csoportként kell lekérni. .

Általános kockázat-haszon következtetés Az érintett betegcsoport számára kevés kezelési lehetőség maradt, ha egyáltalán van ilyen, ezért az előnyök meghaladják a kockázatokat.