HAI-Floxuridin nebo SIRT v kombinaci s Gemoxem pro pacienty s intrahepatickým cholangiokarcinomem, který není vhodný k resekci (TOMCAT) (TOMCAT)

Jedná se o paralelní (dvou) kohortovou studii, jejímž cílem je posoudit účinnost a bezpečnost selektivní interní radiační terapie (SIRT) a infuze jaterních arterií (HAI) s floxuridinem (FUDR) a dexamethasonem (DEX) v kombinaci s moderní systémovou chemoterapií. Studijní skupiny se budou skládat z pacientů s intrahepatálním cholangiokarcinomem (IHC), který není vhodný k chirurgické resekci.

Pro mnoho pacientů s IHC jsou tedy možnosti účinné léčby omezené. Jaterně řízená hepatická arteriální chemoterapie podávaná prostřednictvím chirurgicky implantované HAI pumpy byla hodnocena v několika malých sériích a zdá se, že má větší účinnost než samotná systémová terapie. Přestože se chemoterapie HAI používá převážně u pacientů s jaterními kolorektálními metastázami, prokázala účinnost u pacientů s primárním karcinomem jater. HAI-FUDR/DEX není schválen v Norsku (ani v EU), ale používá se v probíhající RCT ve Fakultní nemocnici Oslo pro léčbu jaterních metastáz kolorektálního karcinomu (CRLM) (Excalibur).

Na základě charakteristik nádoru a stadia nádoru, stejně jako schopnosti pacienta podstoupit léčbu HAI-FUDR/DEX, rozdělíme pacienty, kteří nejsou přístupní pro frontální resekci, ale jsou potenciálně vyléčitelní, do dvou léčebných skupin down-staging: systémové chemoterapie v kombinaci buď se SIRT nebo HAI s FUDR/DEX. Je-li přiděleno SIRT, standardní zpracování se provádí v Oslu, přičemž SIRT se provádí na stejném místě o 1–3 týdny později.

Transarteriální léčebné modality Je-li přiděleno HAI-FUDR/DEX, je do tří týdnů od zařazení naplánována laparotomie. Při laparotomii se hilové lymfatické uzliny zcela vyčistí a provede se cholecystektomie. Umístění pumpy a katetru Tricumed IP2000V bude podle aktuálního postupu. Očekává se, že pacient zůstane na nemocničním oddělení po dobu 3-6 dnů po implantaci pumpy. Během této doby podstoupí standardní kontrolu průchodnosti katétru a nepřítomnosti jakéhokoli kolaterálu, která se provádí přímou angiografií a izotopovým skenováním 3-5 dní po operaci.

Pumpa Tricumed IP2000V se používá mimo svou schválenou indikaci a zkušenosti jsou omezeny na jiné klinické studie s použitím pumpy HAI pro podávání FUDR. Pumpa Tricumed IP2000V je implantabilní infuzní pumpa s konstantním průtokem určená k uchovávání a pomalé intrahepatální aplikaci FUDR/DEX. Infuzní pumpa je tvarována s hladkým poloměrem pro zvýšení pohodlí pro pacienty. Obsahuje zásobník kapaliny ve formě titanového měchu, který je natlakován n-butanem na konstantní tlak. N-butan je ve fázi změny mezi kapalinou a párou a při tělesné teplotě 37 °C poskytuje konstantní tlak 2,5 baru. Tělesná teplota pacienta dodává systému energii. Tento hnací systém poskytuje implantovatelné infuzní pumpě nevyčerpatelný zdroj energie. Léková terapie je proto dodávána v podstatě konstantní rychlostí po celý interval doplňování. Díky použití plynného hnacího média již není nutné před implantací namáhavé zahřívání implantabilní infuzní pumpy.

Chirurgické komplikace související s umístěním pumpy HAI nejsou časté (<10 %), ale zahrnují trombózu jaterní tepny, infekci kapsy pumpy a arteriální krvácení v místě zavedení arteriálního katétru. Před prvním podáním HAI-FUDR/DEX se provede další sken makroagregovaného albuminu značeného techneciem-99 a CT angiografie k potvrzení bilobární perfuze jater a vyloučení extrahepatální perfuze. Celkem bude podáno 5-10 ml kontrastní látky se zanedbatelným účinkem na renální funkce, což je nadstandardní péče. Toxicita chemoterapie HAI zahrnuje vředovou chorobu a biliární sklerózu, kterým lze do značné míry předejít zobrazením před léčbou a sledováním jaterních testů a úpravou dávkování, je-li to nutné. Systémové nežádoucí účinky při chemoterapii FUDR HAI jsou vzácné (<1 %).

Infuze floxuridinu a dexamethasonu do jaterní tepny (HAI-FUDR/DEX) Léčba bude poskytována ve 28denních cyklech. Infuze jaterní tepny se dávkuje s 0,12 mg/kg floxuridinu spolu s 35 000 U heparinu, 25 mg dexamethasonu a dostatečným množstvím normálního fyziologického roztoku na celkový objem 35 ml. Ten se má podávat jako 14denní kontinuální infuze pumpou. U pacientů, kteří jsou o více než 25 % vyšší než ideální tělesná hmotnost, se skutečná dávka floxuridinu vypočítá pomocí hmotnosti, která zprůměruje skutečnou hmotnost pacienta a jeho ideální hmotnost. HAI-FUDR/DEX se podává v den 1 každého cyklu a zbývající FUDR v pumpě se vyprázdní v den 15 a poté se znovu naplní 35 000 jednotkami heparinu v normálním fyziologickém roztoku (q.s. 35 ml) a infuzí během následujících 14 dnů.

Pacientova „referenční hodnota“ je definována jako hodnota získaná první den poslední dávky FUDR. Změny v rozmezí nemocničních referenčních hodnot nevyvolají žádné úpravy dávky. Zvýšení bilirubinu, alkalické fosfatázy nebo AST mimo rozmezí nemocničních referenčních hodnot může vyžadovat úpravu dávky FUDR. Aby se určilo, zda je v těchto případech nutná úprava dávky FUDR, porovná se referenční hodnota pacienta buď s hodnotou získanou v den, kdy byla pumpa vyprázdněna (např. den 14) nebo hodnotu získanou v den plánovaného naplnění čerpadla (např. den 28), podle toho, která hodnota je vyšší. Procenta uvedená pod FUDR Dávka se vztahují k procentu poslední podané dávky FUDR.

Pokud se u pacienta vyvine celkový bilirubin > 50 μmol/l, je třeba pumpu vyprázdnit a do pumpy umístit dexamethason 25 mg plus heparin 35 000 jednotek a fyziologický roztok 35 ml na 14 dní. Jakmile již neexistují žádné známky toxicity, dávka dexametazonu by měla být snižována v přírůstcích po 5 mg každých 14 dní. Zužování bude pokračovat, pokud se nezvýší enzymy. FUDR by měla být trvale vysazena, pokud pacient nereagoval dříve a neexistuje důkaz o progresi onemocnění (zvýšení CEA, zhoršení CT skenu, zhoršení klinického stavu) při ukončení léčby A bilirubin se vrátil na < 26 μmol/l. V tomto případě lze FUDR znovu spustit následovně: použijte 25 % poslední dávky FUDR podané s dexamethasonem, heparinem a fyziologickým roztokem v pumpě po dobu 7 dnů. Pumpa by měla být vyprázdněna po 7 dnech a pacienti by měli mít 3týdenní přestávku. Tato léčba a léčebné schéma by mělo pokračovat, dokud bilirubin zůstane < 26 μmol/l a nedojde ke zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Epigastrická bolest, která nereaguje na perorální podání H2 blokátoru, naznačuje gastroduodenální podráždění nebo vřed. Silná bolest by měla vyvolat vyšetření pomocí endoskopie horní části gastrointestinálního traktu. U pacientů s bolestí břicha by měla být sérová amyláza vyšetřena společně s rutinní krví (profil screeningu, kreatinin a CBC). Pokud je zdokumentován vřed nebo gastroduodenitida, léčba by měla trvat jeden měsíc, aby se umožnilo zhojení. Pokud je bolest břicha silná, pumpa by měla být vyprázdněna FUDR, dokud nebudou k dispozici výsledky vyšetření.

Pokud se lékař domnívá, že pacient netoleruje systémovou terapii, může být držena po dobu 1-2 týdnů. Pokud má pacient zvýšené jaterní testy, může být zahájena systémová terapie a podle uvážení hlavního zkoušejícího může být dexametason umístěn do pumpy s heparinovým fyziologickým roztokem.

Systémová chemoterapie se podává v místní nemocnici pacienta několik dní po opětovném naplnění pumpy (přibližně v den 2-3 a 16-17 každého cyklu, s výjimkou dne 3, cyklu 1, pokud pacient dostane HAI-FUDR/DEX ). O typu a dávkování systémové terapie pacienta rozhodne onkolog v místní nemocnici.

V den 1 a den 15 každého cyklu se provede krátké fyzikální vyšetření, získá se skóre ECOG, změří se vitální funkce, provedou se nepříznivé události / nepříznivé účinky zařízení a hodnocení toxicity a odeberou se vzorky krve pro bezpečnostní laboratorní proměnné. Kromě toho se 1. den měří hmotnost v kg.

Selektivní vnitřní radiační terapie (SIRT) Selektivní vnitřní radiační terapie (SIRT) (také nazývaná transarteriální radioembolizace, TARE) je schválena v Norsku, ale používá se v omezené míře. Nedávný výzkum hepatocelulárního karcinomu ukázal důležitost personalizované dozimetrie pro získání vysoké radiační dávky nádoru, při současném omezení dávky na okolní jaterní tkáň, což vede ke zlepšení odpovědi a přežití (studie Dosisphere), je pravděpodobné, že tyto poznatky lze aplikovat také na cholangiokarcinom .

Částice označené radioaktivním yttriem 90 (Y-90) jsou selektivně injikovány do větví jaterní tepny, které vyživují tepny nádoru (nádorů). Y-90 je β-zářič s poločasem rozpadu 64 hodin a penetrací tkání 2-10 mm. To umožňuje vysokou radiační dávku v jaterní lézi a zároveň omezuje systémové vedlejší účinky.

Vlastní léčbě bude předcházet pracovní postup mapující nádor(y) a anatomii a průtok tepny. Na základě distribuce 99Tch-MAA vstříknutého do určených podavačů na Spect-CT bude kvantifikován jakýkoli plicní zkrat a v úzké spolupráci se specialisty v nukleární medicíně a radiačními fyziky se stanoví plán léčby. Cílem bude nádorová dávka minimálně 200 Gy, jaterní tkáň k ablaci by měla dostat minimálně 150 Gy. Dávka do plic nesmí překročit 30 Gy, zatímco dávka pro nenádorová játra by měla být udržována pod 40 Gy. V případě radiační lobektomie, která léčí nádory a zároveň stimuluje růst jaterního parenchymu, bude tento práh vyšší. Vlastnosti nádoru, jako je počet, velikost a hypervaskularita, všechny ovlivňují dodání dávky.

Při plánování dávky bude nutné vzít v úvahu také základní onemocnění jater.

SIRT bude podán 1. den v cyklu 1. Zahájení systémové chemoterapie proběhne až dva týdny po SIRT, takže první dávka systémové chemoterapie bude podána v 1. cyklu, 15. den a poté každé 2 týdny. Předoperačně bude podáván dexamethason. Pacienti, kteří po SIRT pociťují významnou nevolnost, mohou být léčeni p.o. methylprednisolon po dobu až jednoho týdne po SIRT.

Pacienti, kteří mají odezvu (RECIST 1.1) na SIRT 6 měsíců po zahájení léčby a poté se opakují nebo postupují způsobem, který by je učinil způsobilými pro SIRT podle kritérií pro zařazení (viz výše), mohou být posouzeni pro opakovanou léčbu SIRT.

CT hrudníku, břicha a pánve, vzorky krve pro hodnocení účinnosti (CA 19-9 a CEA) a dotazníky kvality života: EORTC QLQ-C30 a EQ-5D-5L budou odebírány každých 8 týdnů (1. den lichého čísla cykly).

Přehodnocení pro případnou resekci nebo úpravu léčby bude prováděno každých 8 týdnů na regionálních setkáních MDT.

Léčba bude pokračovat až do smrti nebo progrese nádoru. Resekovaní pacienti budou sledováni do smrti nebo recidivy nebo alespoň po dobu tří let, pokud nedojde k recidivě.

Data pro pacienty, kteří jsou přístupní k předběžné resekci, a pacienty s nejaterním/nejaterním metastatickým onemocněním hilu budou získána z kohorty UNICORN (národní kohortová studie v současné době, která bude zahrnovat všechny pacienty s cholangiokarcinomem nezávisle na léčbě) jako srovnávací skupiny. .

Celkový závěr o riziku a přínosu Pro příslušnou skupinu pacientů zbývá jen málo možností léčby, pokud vůbec nějaké, a přínosy se tak považují za převažující nad riziky