HAI-Floxuridin, eller SIRT, kombineret med Gemox til patienter med intrahepatisk cholangiocarcinom, der ikke er modtagelig for resektion (TOMCAT) (TOMCAT)

Dette er et parallelt (tvilling) kohortestudie, der har til formål at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ​​selektiv intern strålebehandling (SIRT) og hepatisk arterieinfusion (HAI) med floxuridin (FUDR) og dexamethason (DEX) i kombination med moderne systemisk kemoterapi. Studiegrupperne vil bestå af patienter med intrahepatisk kolangiocarcinom (IHC), der ikke er modtagelige for kirurgisk resektion.

For mange patienter med IHC er effektive behandlingsmuligheder således begrænsede. Leverstyret arteriel hepatisk kemoterapi leveret gennem en kirurgisk implanteret HAI-pumpe er blevet evalueret i flere små serier og ser ud til at have større effekt end systemisk terapi alene. Selvom det overvejende anvendes til patienter med levermetastaser, har HAI-kemoterapi vist effekt hos patienter med primær levercancer. HAI-FUDR/DEX er ikke godkendt i Norge (heller ikke EU), men bruges i en igangværende RCT på Oslo Universitetshospital til behandling af kolorektal cancer levermetastaser (CRLM) (Excalibur).

Baseret på tumorkarakteristika og tumorstadiet, samt patientens evne til at gennemgå HAI-FUDR/DEX-behandling, vil vi opdele patienter, som ikke er modtagelige for forhåndsresektion, men som potentielt kan helbredes, i to ned-stadiebehandlingsgrupper: systemisk. kemoterapi i kombination med enten SIRT eller HAI med FUDR/DEX. Hvis tildelt til SIRT, udføres en standard oparbejdning i Oslo, hvor SIRT udføres på samme sted 1-3 uger senere.

Transarterielle behandlingsmodaliteter Hvis tildelt til HAI-FUDR/DEX, planlægges en laparotomi inden for tre uger efter inklusion. Ved laparotomi ryddes hilar lymfeknuder fuldstændigt, og kolecystektomi udføres. Placering af Tricumed IP2000V-pumpen og kateteret vil være som i den nuværende rutine. Patienten forventes at blive på hospitalsafdelingen i 3-6 dage efter, at pumpen er implanteret. I løbet af denne tid vil de gennemgå en standardkontrol af kateterets åbenhed og fravær af enhver form for sikkerhedsstillelse, som udføres ved direkte angiografi og isotopscanning 3-5 dage efter operationen.

Tricumed IP2000V-pumpen bruges uden for dens godkendte indikation, og erfaringen er begrænset til andre kliniske forsøg med HAI-pumpen til administration af FUDR. Tricumed IP2000V-pumpen er en implanterbar infusionspumpe med konstant flow beregnet til at opbevare og langsomt levere FUDR/DEX intrahepatisk. Infusionspumpen har en glat radius for at øge komforten for patienterne. Den indeholder et væskereservoir i form af en titanium bælg, der er tryksat af n-butan ved konstant tryk. N-butanen er i faseskift mellem en væske og en damp og giver ved kropstemperatur på 37 °C et konstant tryk på 2,5 bar. Patientens kropstemperatur forsyner systemet med energi. Dette drivsystem giver den implanterbare infusionspumpe en uudtømmelig energikilde. Lægemiddelterapien afgives derfor med en i det væsentlige konstant hastighed over hele genopfyldningsintervallet. Ved brug af et gasformigt drivmedium er besværlig opvarmning af den implanterbare infusionspumpe ikke længere nødvendig før implantation.

Kirurgiske komplikationer relateret til HAI-pumpeplacering er ualmindelige (<10%), men omfatter hepatisk arterietrombose, pumpelommeinfektion og arteriel blødning på stedet for arteriel kateterindføring. Forud for den første administration af HAI-FUDR/DEX udføres en yderligere technetium-99-mærket makro aggregeret albumin nuklearmedicinsk scanning og en CT-angiografi for at bekræfte bilobar leverperfusion og udelukke ekstrahepatisk perfusion. I alt 5-10 ml kontrastmiddel vil blive infunderet, med en ubetydelig effekt på nyrefunktionen, hvilket er et supplement til standarden for pleje. HAI-kemoterapi toksicitet omfatter mavesår og biliær sklerose, som begge stort set kan undgås ved billeddiagnostik forud for behandling og monitorering af leverprøver og dosisjusteringer, hvis det er nødvendigt. Systemiske bivirkninger med HAI kemoterapi af FUDR er sjældne (<1%).

Leverarterieinfusion med Floxuridin og Dexamethason (HAI-FUDR/DEX) Behandling vil blive givet i 28-dages cyklusser. Leverarterieinfusionen doseres med 0,12 mg/kg floxuridin sammen med 35.000 E heparin, 25 mg dexamethason og tilstrækkeligt med normalt saltvand til et samlet volumen på 35 ml. Dette skal leveres som en 14-dages kontinuerlig infusion gennem pumpen. For patienter, der er mere end 25 % over den ideelle kropsvægt, beregnes den faktiske dosis af floxuridin ved at bruge en vægt, der er gennemsnittet af patientens faktiske vægt og deres idealvægt. HAI-FUDR/DEX leveres på dag 1 i hver cyklus, og den resterende FUDR i pumpen tømmes på dag 15 og fyldes derefter igen med 35.000 enheder heparin i normalt saltvand (q.s. 35 ml) og infunderes i løbet af de næste 14 dage.

Patientens "referenceværdi" er defineret som værdien opnået på den første dag af den seneste FUDR-dosis. Variationer inden for hospitalets referenceværdiområde må ikke medføre nogen dosisjusteringer. Bilirubin, alkalisk fosfatase eller AST-stigninger uden for hospitalets referenceværdiområde kan nødvendiggøre FUDR-dosisændring. For at bestemme, om en FUDR-dosisændring er nødvendig i disse tilfælde, sammenlignes patientreferenceværdien med enten værdien opnået den dag, pumpen blev tømt (f.eks. dag 14) eller værdien opnået på dagen for planlagt pumpefyldning (f.eks. dag 28), alt efter hvad der er højest. Procentsatser anført under FUDR-dosis refererer til procentdelen af ​​den sidste dosis af FUDR, der blev administreret.

Hvis patienten udvikler en total bilirubin > 50 μmol/L, skal pumpen tømmes og dexamethason 25 mg plus heparin 35.000 enheder og saltvand 35 ml placeres i pumpen i 14 dage. Når der ikke længere er tegn på toksicitet, skal dexamethason-dosis nedtrappes i trin på 5 mg hver 14. dag. Nedtrapningen vil fortsætte, medmindre enzymerne øges. FUDR bør seponeres permanent, medmindre patienten har reageret tidligere, og der er tegn på sygdomsprogression (øgende CEA, forværret CT-scanning, forværring af klinisk status), mens behandlingen ikke er taget, OG bilirubin er vendt tilbage til < 26 μmol/L. I dette tilfælde kan FUDR genstartes som følger: Brug 25 % af den sidste FUDR-dosis givet med dexamethason, heparin og saltvand i pumpen i 7 dage. Pumpen skal tømmes efter 7 dage, og patienterne skal have 3 ugers hvileperiode. Denne behandlings- og behandlingsplan bør fortsætte, så længe bilirubin forbliver < 26 μmol/L, og leverenzymværdierne ikke stiger.

Epigastriske smerter, der ikke reagerer på oral H2-blokkerbrug, tyder på gastroduodenal irritation eller mavesår. Alvorlige smerter bør anspore til oparbejdning med en øvre gastrointestinal endoskopi. Serumamylase bør kontrolleres sammen med det rutinemæssige blod (screeningsprofil, kreatinin og CBC) hos patienter med mavesmerter. Hvis et sår eller gastroduodenitis er dokumenteret, bør behandlingen holdes i en måned for at tillade heling. Hvis mavesmerter er alvorlige, skal pumpen tømmes for FUDR, indtil resultaterne af oparbejdningen er tilgængelige.

Hvis lægen føler, at patienten ikke kan tåle systemisk terapi, kan den holdes i 1-2 uger. Hvis patienten har forhøjede leverfunktionsprøver, kan systemisk terapi afholdes, og dexamethason kan placeres i pumpen med heparinsaltvand efter hovedforskerens skøn.

Systemisk kemoterapi administreres på patientens lokale hospital nogle dage efter genopfyldning af pumpen (ca. på dag 2-3 og 16-17 i hver cyklus, med undtagelse af dag 3, cyklus 1, hvis patienten vil modtage HAI-FUDR/DEX ). Onkologen på patientens lokale hospital vil beslutte typen og doseringen af ​​patientens systemiske terapi.

På dag 1 og dag 15 i hver cyklus udføres en kort fysisk undersøgelse, ECOG-score opnås, vitale tegn måles, uønskede hændelser/uønskede enhedseffekter og toksicitetsvurderinger foretages, og der tages blodprøver for sikkerhedslaboratorievariabler. Derudover måles vægt i kg på dag 1.

Selektiv intern strålebehandling (SIRT) Selektiv intern strålebehandling (SIRT) (også kaldet transarteriel radioembolisering, TARE) er godkendt i Norge, dog anvendt i begrænset omfang. Nyere forskning i hepatocellulært karcinom har vist vigtigheden af ​​personlig dosimetri for at opnå høj tumorstrålingsdosis, samtidig med at dosis begrænses til omgivende levervæv, hvilket giver forbedret respons og overlevelse (Dosisphere-undersøgelse), det er sandsynligt, at disse resultater også kan anvendes på kolangiocarcinom .

Radioaktive Yttrium 90 (Y-90) mærkede partikler injiceres selektivt i de hepatiske arteriegrene, der ernærer arterier af tumoren(erne). Y-90 er en β-emitter med en halveringstid på 64 timer og vævsgennemtrængning på 2-10 mm. Dette giver mulighed for en høj stråledosis i leverlæsionen, samtidig med at systemiske bivirkninger begrænses.

Den faktiske behandling vil blive forudgået af en oparbejdningsprocedure, der kortlægger tumoren(erne), og den arterielle anatomi og flow. Baseret på distributionen af ​​99Tch-MAA injiceret i de udpegede foderautomater på Spect-CT vil enhver lungeshunt blive kvantificeret og en behandlingsplan etableret i tæt samarbejde med specialister i nuklearmedicin og strålingsfysikere. Målet vil være en tumordosis på mindst 200 Gy, levervæv, der skal ablateres, bør modtage mindst 150 Gy. Dosis til lungen må ikke overstige 30 Gy, mens dosis til ikke-tumorøs lever bør holdes under 40 Gy. Ved strålingslobektomi, behandling af tumorer og samtidig stimulerende af leverparenkymvækst, vil denne tærskel være højere. Tumorkarakteristika såsom antal, størrelse og hypervaskularitet påvirker alle dosislevering.

Også underliggende leversygdom skal tages i betragtning under dosisplanlægning.

SIRT vil blive givet på dag 1 i cyklus 1. Påbegyndelse af systemisk kemoterapi vil først finde sted to uger efter SIRT, så den første dosis systemisk kemoterapi vil blive givet på cyklus 1, dag 15, og derefter hver 2. uge derefter. Dexamethason vil blive givet præoperativt. Patienter, der oplever betydelig kvalme efter SIRT, kan behandles med p.o. methylprednisolon i op til en uge efter SIRT.

Patienter, som har respons (RECIST 1.1) på SIRT 6 måneder efter behandlingsstart og derefter gentager sig eller skrider frem på en måde, der ville have gjort dem kvalificerede til SIRT i henhold til inklusionskriterier (se ovenfor), kan vurderes til genbehandling med SIRT.

CT bryst, mave og bækken, blodprøver til evaluering af effektivitet (CA 19-9 og CEA) og livskvalitetsspørgeskemaer: EORTC QLQ-C30 og EQ-5D-5L, vil blive taget hver 8. uge (dag 1 med ulige nummer cyklusser).

Revurderinger for mulig resektion eller behandlingsmodifikation vil blive udført hver 8. uge på regionale MDT-møder.

Behandlingen vil fortsætte indtil død eller tumorprogression. Resekerede patienter vil blive fulgt indtil døden eller recidiv eller mindst i tre år, hvis ingen gentagelse.

Data for patienter, der er modtagelige for forhåndsresektion og patienter med ikke-lever/ikke-lever hilum-metastatisk sygdom, vil blive hentet fra UNICORN-kohorten (et nationalt kohortestudie i etablering, som vil omfatte alle kolangiocarcinompatienter uafhængigt af behandling) som sammenligningsgrupper .

Samlet risiko-benefit-konklusion For den relevante patientgruppe er der kun få, om nogen, behandlingsmuligheder tilbage, og fordelene vurderes således at opveje risiciene