HAI-Floxuridin, eller SIRT, kombinerat med Gemox för patienter med intrahepatiskt kolangiokarcinom som inte är mottagligt för resektion (TOMCAT) (TOMCAT)

Detta är en parallell (tvilling) kohortstudie som syftar till att bedöma effektiviteten och säkerheten av selektiv intern strålbehandling (SIRT) och leverartärinfusion (HAI) med floxuridin (FUDR) och dexametason (DEX) i kombination med modern systemisk kemoterapi. Studiegrupperna kommer att bestå av patienter med intrahepatisk kolangiokarcinom (IHC) som inte är mottagliga för kirurgisk resektion.

För många patienter med IHC är därför effektiva behandlingsmöjligheter begränsade. Leverriktad leverarteriell kemoterapi levererad genom en kirurgiskt implanterad HAI-pump har utvärderats i flera små serier och verkar ha större effekt än enbart systemisk terapi. Även om HAI-kemoterapi används främst till patienter med levermetastaser i kolorektala, har HAI-kemoterapi visat effekt hos patienter med primär levercancer. HAI-FUDR/DEX är inte godkänt i Norge (inte heller EU), men används i en pågående RCT vid Oslo Universitetssjukhus för behandling av levermetastaser för kolorektal cancer (CRLM) (Excalibur).

Baserat på tumöregenskaperna och tumörstadiet, såväl som patientens förmåga att genomgå HAI-FUDR/DEX-behandling, kommer vi att dela upp patienter som inte är mottagliga för resektion i förväg men som är potentiellt botbara, i två behandlingsgrupper i nedstegsstadiet: systemiska kemoterapi i kombination med antingen SIRT eller HAI med FUDR/DEX. Om den tilldelas SIRT, utförs en standardupparbetning i Oslo, där SIRT utförs på samma plats 1-3 veckor senare.

Transarteriella behandlingsmodaliteter Om den tilldelas HAI-FUDR/DEX, planeras en laparotomi inom tre veckor från inkluderingen. Vid laparotomi rensas hilar lymfkörtlar helt och kolecystektomi utförs. Placeringen av Tricumed IP2000V-pumpen och katetern kommer att ske enligt gällande rutin. Patienten förväntas stanna på sjukhusavdelningen i 3-6 dagar efter att pumpen implanterats. Under denna tid kommer de att genomgå en standardkontroll av kateterns öppenhet och frånvaro av eventuella säkerheter som utförs genom direkt angiografi och isotopskanning 3-5 dagar efter operationen.

Tricumed IP2000V-pumpen används utanför dess godkända indikation, och erfarenheten är begränsad till andra kliniska prövningar som använder HAI-pumpen för administrering av FUDR. Tricumed IP2000V-pumpen är en implanterbar infusionspump med konstant flöde avsedd att lagra och långsamt leverera FUDR/DEX intrahepatiskt. Infusionspumpen har en jämn radie för att öka komforten för patienterna. Den innehåller en vätskebehållare i form av en titanbälg som är trycksatt av n-butan vid konstant tryck. N-butanen är i fasförändring mellan en vätska och en ånga och ger vid kroppstemperatur på 37 °C ett konstant tryck på 2,5 bar. Patientens kroppstemperatur förser systemet med energi. Detta drivsystem förser den implanterbara infusionspumpen med en outtömlig energikälla. Läkemedelsterapin avges därför med en väsentligen konstant hastighet över hela påfyllningsintervallet. Genom användning av ett gasformigt drivmedium är svår uppvärmning av den implanterbara infusionspumpen inte längre nödvändig före implantation.

Kirurgiska komplikationer relaterade till HAI-pumpplacering är ovanliga (<10%), men inkluderar leverartärtrombos, pumpfickainfektion och arteriell blödning vid platsen för införande av artärkatetern. Före den första administreringen av HAI-FUDR/DEX utförs ytterligare en teknetium-99-märkt makroaggregerat albumin nukleärmedicinskanning och en CT-angiografi för att bekräfta bilobar leverperfusion och utesluta extrahepatisk perfusion. Totalt 5-10 ml kontrastmedel kommer att infunderas, med en försumbar effekt på njurfunktionen, vilket är ett komplement till standarden för vård. HAI-kemoterapitoxiciteter inkluderar sårsjukdom och gallskleros, som båda till stor del kan undvikas genom avbildning före behandling och övervakning av levertester och dosjusteringar, om det behövs. Systemiska biverkningar med HAI-kemoterapi av FUDR är sällsynta (<1%).

Leverartärinfusion med floxuridin och dexametason (HAI-FUDR/DEX) Behandling kommer att ges i 28-dagarscykler. Leverartärinfusionen doseras med 0,12 mg/kg floxuridin tillsammans med 35 000 U heparin, 25 mg dexametason och tillräckligt med normal koksaltlösning för en total volym på 35 ml. Detta ska ges som en 14-dagars kontinuerlig infusion genom pumpen. För patienter som ligger mer än 25 % över den ideala kroppsvikten, beräknas den faktiska dosen av floxuridin genom att använda en vikt som är ett genomsnitt av patientens faktiska vikt och deras idealvikt. HAI-FUDR/DEX tillhandahålls på dag 1 av varje cykel, och den återstående FUDR i pumpen töms på dag 15 och fylls sedan på igen med 35 000 enheter heparin i normal koksaltlösning (q.s. 35 ml) och infunderas under de kommande 14 dagarna.

Patientens "referensvärde" definieras som det värde som erhölls den första dagen av den senaste FUDR-dosen. Variationer inom sjukhusets referensvärdesintervall ska inte föranleda några dosjusteringar. Bilirubin-, alkaliskt fosfatas- eller ASAT-ökningar utanför sjukhusets referensvärde kan kräva FUDR-dosändring. För att avgöra om en FUDR-dosändring är nödvändig i dessa fall, jämförs patientreferensvärdet med antingen värdet som erhölls dagen då pumpen tömdes (t. dag 14) eller det värde som erhölls på dagen för planerad pumpfyllning (t.ex. dag 28), vilket som är högre. Procentandelar listade under FUDR-dos avser procentandelen av den senaste dosen av FUDR som administrerats.

Om patienten utvecklar totalt bilirubin > 50 μmol/L ska pumpen tömmas och dexametason 25 mg plus heparin 35 000 enheter och koksaltlösning 35 ml placeras i pumpen i 14 dagar. När det inte längre finns tecken på toxicitet ska dexametasondosen minskas i steg om 5 mg var 14:e dag. Nedtrappningen kommer att fortsätta om inte enzymerna ökar. FUDR ska avbrytas permanent om inte patienten svarat tidigare och det finns tecken på sjukdomsprogression (ökande CEA, försämrad datortomografi, försämrat kliniskt tillstånd) medan avstängd behandling OCH bilirubin har återgått till < 26 μmol/L. I detta fall kan FUDR startas om enligt följande: använd 25 % av den senaste FUDR-dosen som gavs med dexametason, heparin och koksaltlösning i pumpen i 7 dagar. Pumpen ska tömmas efter 7 dagar och patienterna ska ges en 3-veckors viloperiod. Detta behandlings- och behandlingsschema bör fortsätta så länge som bilirubin förblir < 26 μmol/L och leverenzymvärdena inte ökar.

Epigastrisk smärta som inte svarar på oral användning av H2-blockerare tyder på gastroduodenal irritation eller magsår. Svår smärta bör föranleda upparbetning med en övre gastrointestinal endoskopi. Serumamylas bör kontrolleras tillsammans med rutinmässigt blod (screeningsprofil, kreatinin och CBC) hos patienter med buksmärtor. Om ett sår eller gastroduodenit dokumenteras, bör behandlingen hållas i en månad för att möjliggöra läkning. Om buksmärtor är svåra, ska pumpen tömmas på FUDR tills resultat från upparbetningen är tillgängliga.

Om läkaren anser att patienten inte kan tolerera systemisk terapi kan den hållas i 1-2 veckor. Om patienten har förhöjda leverfunktionstester kan systemisk terapi hållas och dexametason kan placeras i pumpen med heparinsaltlösning enligt huvudutredarens beslut.

Systemisk kemoterapi ges på patientens lokala sjukhus några dagar efter pumppåfyllning (ungefär dag 2-3 och 16-17 i varje cykel, med undantag för dag 3, cykel 1, om patienten kommer att få HAI-FUDR/DEX ). Onkologen på patientens lokala sjukhus kommer att bestämma typen och doseringen av patientens systemiska terapi.

På dag 1 och dag 15 av varje cykel genomförs en kort fysisk undersökning, ECOG-poäng erhålls, vitala tecken mäts, biverkningar/biverkningar av enheten och toxicitetsbedömningar görs och blodprov tas för säkerhetslaboratorievariabler. Dessutom mäts vikt i kg vid dag 1.

Selektiv intern strålbehandling (SIRT) Selektiv intern strålbehandling (SIRT) (även kallad transarteriell radioembolisering, TARE) är godkänd i Norge, men används i begränsad omfattning. Ny forskning på hepatocellulärt karcinom har visat vikten av personlig dosimetri för att erhålla hög tumörstråldos, samtidigt som dosen begränsas till omgivande levervävnad, vilket ger förbättrad respons och överlevnad (Dosisphere-studien), det är troligt att dessa fynd även kan tillämpas på kolangiokarcinom .

Radioaktiva Yttrium 90 (Y-90)-märkta partiklar injiceras selektivt i leverartärgrenarna som matar artärerna hos tumören/tumörerna. Y-90 är en β-emitter med en halveringstid på 64 timmar och vävnadspenetration på 2-10 mm. Detta möjliggör en hög stråldos i leverskadan samtidigt som systemiska biverkningar begränsas.

Den faktiska behandlingen kommer att föregås av ett upparbetningsförfarande som kartlägger tumören/tumörerna och den arteriella anatomin och flödet. Baserat på distributionen av 99Tch-MAA som injiceras i de utsedda matarna på Spect-CT kommer varje lungshunt att kvantifieras och en behandlingsplan upprättas i nära samarbete med specialister inom nuklearmedicin och strålningsfysiker. Målet kommer att vara en tumördos på minst 200 Gy, levervävnad som ska ableras bör få minst 150 Gy. Dosen till lungan får inte överstiga 30 Gy, medan dosen till icke-tumörlever bör hållas under 40 Gy. I samband med strålningslobektomi, behandling av tumörer samtidigt som leverparenkymtillväxt stimuleras, kommer denna tröskel att vara högre. Tumöregenskaper såsom antal, storlek och hypervaskularitet påverkar alla dosleveransen.

Även underliggande leversjukdom kommer att behöva beaktas vid dosplanering.

SIRT kommer att ges på dag 1 i cykel 1. Initiering av systemisk kemoterapi kommer inte att ske förrän två veckor efter SIRT, så den första dosen av systemisk kemoterapi kommer att ges på cykel 1, dag 15 och därefter varannan vecka. Dexametason kommer att ges preoperativt. Patienter som upplever betydande illamående efter SIRT kan behandlas med p.o. metylprednisolon i upp till en vecka efter SIRT.

Patienter som har svar (RECIST 1.1) på SIRT 6 månader efter behandlingsstart och sedan återkommer eller fortskrider på ett sätt som skulle ha gjort dem berättigade till SIRT enligt inklusionskriterier (se ovan), kan bedömas för återbehandling med SIRT.

CT bröstkorg, buk och bäcken, blodprover för effektutvärdering (CA 19-9 och CEA), och livskvalitetsfrågor: EORTC QLQ-C30 och EQ-5D-5L, kommer att tas var 8:e vecka (dag 1 med udda nummer cykler).

Omprövningar för eventuell resektion eller behandlingsmodifiering kommer att utföras var 8:e vecka vid regionala MDT-möten.

Behandlingen kommer att fortsätta tills död eller tumörprogression. Resekerade patienter kommer att följas tills döden eller återfall eller åtminstone i tre år om inget återfall.

Data för patienter som är mottagliga för resektion i förväg och patienter med icke-lever/icke-lever-hilummetastaserande sjukdom kommer att hämtas från UNICORN-kohorten (en nationell kohortstudie under etablering, som kommer att inkludera alla kolangiokarcinompatienter oberoende av behandling) som jämförelsegrupper .

Övergripande risk-nytta slutsats För den tillämpliga patientgruppen finns få, om några, behandlingsalternativ kvar, och fördelarna anses därför uppväga riskerna