HAI-Floxuridine, ou SIRT, associé à Gemox pour les patients atteints de cholangiocarcinome intra-hépatique ne se prêtant pas à la résection (TOMCAT) (TOMCAT)

Il s'agit d'une étude de cohorte parallèle (jumelle) visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de la radiothérapie interne sélective (SIRT) et de la perfusion dans l'artère hépatique (HAI) avec de la floxuridine (FUDR) et de la dexaméthasone (DEX) en association avec une chimiothérapie systémique moderne. Les groupes d'étude seront composés de patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique (IHC) ne se prêtant pas à une résection chirurgicale.

Ainsi, pour de nombreux patients atteints d’IHC, les options de traitement efficaces sont limitées. La chimiothérapie artérielle hépatique dirigée vers le foie, administrée par une pompe HAI implantée chirurgicalement, a été évaluée dans plusieurs petites séries et semble avoir une plus grande efficacité que la thérapie systémique seule. Bien qu'utilisée principalement chez les patients présentant des métastases hépatiques colorectales, la chimiothérapie HAI a montré son efficacité chez les patients atteints d'un cancer primitif du foie. HAI-FUDR/DEX n'est pas approuvé en Norvège (ni dans l'UE), mais est utilisé dans un ECR en cours à l'hôpital universitaire d'Oslo pour le traitement des métastases hépatiques du cancer colorectal (CRLM) (Excalibur).

En fonction des caractéristiques de la tumeur et de son stade, ainsi que de la capacité du patient à subir un traitement HAI-FUDR/DEX, nous diviserons les patients qui ne se prêtent pas à une résection initiale mais qui sont potentiellement guérissables, en deux groupes de traitement en aval : systémique chimiothérapie en association avec SIRT ou HAI avec FUDR/DEX. S'il est attribué au SIRT, un bilan standard est effectué à Oslo, le SIRT étant effectué sur le même site 1 à 3 semaines plus tard.

Modalités de traitement trans-artériel En cas d'attribution à HAI-FUDR/DEX, une laparotomie est programmée dans les trois semaines suivant l'inclusion. Lors de la laparotomie, les ganglions lymphatiques hilaires sont complètement dégagés et une cholécystectomie est réalisée. Le placement de la pompe et du cathéter Tricumed IP2000V se fera selon la routine actuelle. Le patient doit rester à l'hôpital pendant 3 à 6 jours après l'implantation de la pompe. Pendant ce temps, ils subiront un contrôle standard de la perméabilité du cathéter et de l'absence de toute garantie qui est réalisée par angiographie directe et numérisation isotopique 3 à 5 jours après la chirurgie.

La pompe Tricumed IP2000V est utilisée en dehors de son indication approuvée, et l'expérience est limitée à d'autres essais cliniques utilisant la pompe HAI pour l'administration de FUDR. La pompe Tricumed IP2000V est une pompe à perfusion implantable à débit constant destinée à stocker et à administrer lentement FUDR/DEX par voie intrahépatique. La pompe à perfusion est profilée avec un rayon lisse pour augmenter le confort des patients. Il contient un réservoir de fluide sous la forme d'un soufflet en titane pressurisé par du n-butane à pression constante. Le n-butane est en changement de phase entre un liquide et une vapeur et, à une température corporelle de 37 °C, fournit une pression constante de 2,5 bars. La température corporelle du patient fournit de l’énergie au système. Ce système d'entraînement fournit à la pompe à perfusion implantable une source d'énergie inépuisable. Le traitement médicamenteux est donc administré à un rythme sensiblement constant sur tout l'intervalle de recharge. Grâce à l'utilisation d'un fluide d'entraînement gazeux, un échauffement fastidieux de la pompe à perfusion implantable n'est plus nécessaire avant l'implantation.

Les complications chirurgicales liées à la mise en place de la pompe HAI sont rares (<10 %), mais comprennent la thrombose de l'artère hépatique, l'infection de la poche de la pompe et l'hémorragie artérielle au site d'insertion du cathéter artériel. Avant la première administration de HAI-FUDR/DEX, une analyse de médecine nucléaire à macroalbumine agrégée marquée au technétium-99 et une angiographie tomodensitométrique sont effectuées pour confirmer la perfusion hépatique bilobaire et exclure la perfusion extrahépatique. Au total, 5 à 10 ml d'agent de contraste seront perfusés, avec un effet négligeable sur la fonction rénale, ce qui s'ajoute à la norme de soins. Les toxicités de la chimiothérapie HAI comprennent l'ulcère et la sclérose biliaire, qui peuvent toutes deux être largement évitées par l'imagerie avant le traitement et la surveillance des tests hépatiques et des ajustements posologiques, si nécessaire. Les effets secondaires systémiques de la chimiothérapie HAI du FUDR sont rares (<1 %).

Infusion dans l'artère hépatique avec de la floxuridine et de la dexaméthasone (HAI-FUDR/DEX) Le traitement sera administré en cycles de 28 jours. La perfusion dans l'artère hépatique est dosée avec 0,12 mg/kg de floxuridine ainsi que 35 000 U d'héparine, 25 mg de dexaméthasone et suffisamment de solution saline normale pour un volume total de 35 ml. Celui-ci doit être administré sous forme de perfusion continue de 14 jours via la pompe. Pour les patients dont le poids corporel idéal est supérieur de plus de 25 %, la dose réelle de floxuridine est calculée en utilisant un poids qui fait la moyenne du poids réel du patient et de son poids idéal. HAI-FUDR/DEX est administré au jour 1 de chaque cycle, et le FUDR restant dans la pompe est vidé au jour 15 puis rempli à nouveau avec 35 000 unités d'héparine dans une solution saline normale (q.s. 35 ml), et en perfusion dans les 14 jours suivants.

La « valeur de référence » du patient est définie comme la valeur obtenue le premier jour de la dose de FUDR la plus récente. Les variations dans la plage des valeurs de référence hospitalières ne doivent entraîner aucun ajustement de dose. L'augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline ou de l'AST en dehors de la plage des valeurs de référence hospitalières peut nécessiter une modification de la dose de FUDR. Pour déterminer si une modification de dose de FUDR est nécessaire dans ces cas, la valeur de référence du patient est comparée soit à la valeur obtenue le jour de la vidange de la pompe (par ex. jour 14) ou la valeur obtenue le jour du remplissage prévu de la pompe (par ex. jour 28), selon la valeur la plus élevée. Les pourcentages indiqués sous Dose de FUDR font référence au pourcentage de la dernière dose de FUDR administrée.

Si le patient développe une bilirubine totale > 50 μmol/L, la pompe doit être vidée et 25 mg de dexaméthasone plus 35 000 unités d'héparine et 35 ml de solution saline doivent être placés dans la pompe pendant 14 jours. Une fois qu’il n’y a plus de signe de toxicité, la dose de dexaméthasone doit être diminuée par paliers de 5 mg tous les 14 jours. La diminution se poursuivra à moins que les enzymes n’augmentent. FUDR doit être arrêté définitivement à moins que le patient n'ait répondu auparavant et qu'il n'y ait des signes de progression de la maladie (augmentation de l'ECA, aggravation de la tomodensitométrie, aggravation de l'état clinique) pendant l'arrêt du traitement ET que la bilirubine soit revenue à < 26 μmol/L. Dans ce cas, le FUDR peut être repris comme suit : utilisez 25 % de la dernière dose de FUDR administrée avec de la dexaméthasone, de l'héparine et une solution saline dans la pompe pendant 7 jours. La pompe doit être vidée après 7 jours et les patients doivent bénéficier d'une période de repos de 3 semaines. Ce traitement et ce schéma thérapeutique doivent être poursuivis tant que la bilirubine reste < 26 μmol/L et que les valeurs des enzymes hépatiques n'augmentent pas.

Une douleur épigastrique ne répondant pas à l'utilisation d'un anti-H2 oral est évocatrice d'une irritation ou d'un ulcère gastroduodénal. Une douleur intense devrait inciter à un bilan avec une endoscopie gastro-intestinale haute. L'amylase sérique doit être vérifiée avec le sang de routine (profil de dépistage, créatinine et CBC) chez les patients souffrant de douleurs abdominales. Si un ulcère ou une gastroduodénite est documenté, le traitement doit être interrompu pendant un mois pour permettre la guérison. Si les douleurs abdominales sont sévères, la pompe doit être vidée du FUDR jusqu'à ce que les résultats du bilan soient disponibles.

Si le médecin estime que le patient ne peut pas tolérer le traitement systémique, celui-ci peut être suspendu pendant 1 à 2 semaines. Si le patient présente des tests de fonction hépatique élevés, un traitement systémique peut être interrompu et la dexaméthason peut être placée dans la pompe avec une solution saline d'héparine à la discrétion du chercheur principal.

La chimiothérapie systémique est administrée à l'hôpital local du patient quelques jours après le remplissage de la pompe (environ aux jours 2-3 et 16-17 de chaque cycle, à l'exception du jour 3, cycle 1, si le patient reçoit HAI-FUDR/DEX. ). L'oncologue de l'hôpital local du patient décidera du type et de la posologie du traitement systémique du patient.

Aux jours 1 et 15 de chaque cycle, un bref examen physique est effectué, le score ECOG est obtenu, les signes vitaux sont mesurés, les événements indésirables/effets indésirables du dispositif et les évaluations de toxicité sont effectués et un prélèvement sanguin pour les variables de laboratoire de sécurité est effectué. De plus, le poids en kg est mesuré au jour 1.

Radiothérapie interne sélective (SIRT) La radiothérapie interne sélective (SIRT) (également appelée radio-embolisation transartérielle, TARE) est approuvée en Norvège, mais elle est utilisée dans une mesure limitée. Des recherches récentes sur le carcinome hépatocellulaire ont montré l'importance de la dosimétrie personnalisée pour obtenir une dose élevée de rayonnement tumoral, tout en limitant la dose au tissu hépatique environnant, ce qui améliore la réponse et la survie (étude Dosisphere). Il est probable que ces résultats puissent également être appliqués au cholangiocarcinome. .

Des particules radioactives marquées à l'yttrium 90 (Y-90) sont injectées sélectivement dans les branches de l'artère hépatique qui alimentent les artères de la ou des tumeurs. L'Y-90 est un émetteur β avec une demi-vie de 64 heures et une pénétration tissulaire de 2 à 10 mm. Cela permet une dose de rayonnement élevée dans la lésion hépatique tout en limitant les effets secondaires systémiques.

Le traitement proprement dit sera précédé d'une procédure de bilan cartographiant la ou les tumeurs, ainsi que l'anatomie et le flux artériels. Sur la base de la distribution du 99Tch-MAA injecté dans les distributeurs désignés sur Spect-CT, tout shunt pulmonaire sera quantifié et un plan de traitement établi en étroite collaboration avec des spécialistes en médecine nucléaire et des radiophysiciens. L'objectif sera une dose tumorale d'au moins 200 Gy, le tissu hépatique à ablation doit recevoir au moins 150 Gy. La dose au poumon ne doit pas dépasser 30 Gy, tandis que la dose au foie non tumoral doit être maintenue en dessous de 40 Gy. Dans le cadre d’une lobectomie radiologique, traitant les tumeurs tout en stimulant la croissance du parenchyme hépatique, ce seuil sera plus élevé. Les caractéristiques tumorales telles que le nombre, la taille et l’hypervascularisation influencent toutes l’administration de la dose.

Une maladie hépatique sous-jacente devra également être prise en compte lors de la planification posologique.

SIRT sera administré au jour 1 du cycle 1. Le début de la chimiothérapie systémique n'aura lieu que deux semaines après le SIRT, donc la première dose de chimiothérapie systémique sera administrée au cycle 1, jour 15, puis toutes les 2 semaines par la suite. La dexaméthasone sera administrée en préopératoire. Les patients qui ressentent des nausées importantes après une SIRT peuvent être traités par voie p.o. méthylprednisolone jusqu'à une semaine après SIRT.

Les patients qui ont une réponse (RECIST 1.1) au SIRT 6 mois après le début du traitement, puis réapparaissent ou progressent d'une manière qui les aurait rendus éligibles au SIRT selon les critères d'inclusion (voir ci-dessus), peuvent être évalués pour un retraitement avec SIRT.

CT thoracique, abdomen et bassin, échantillons de sang pour l'évaluation de l'efficacité (CA 19-9 et CEA) et questionnaires sur la qualité de vie : EORTC QLQ-C30 et EQ-5D-5L, seront prélevés toutes les 8 semaines (jour 1 du mois impair cycles).

Des réévaluations pour une éventuelle résection ou modification du traitement seront effectuées toutes les 8 semaines lors des réunions régionales de PCT.

Le traitement se poursuivra jusqu'au décès ou à la progression de la tumeur. Les patients réséqués seront suivis jusqu'au décès ou à la récidive ou au moins pendant trois ans s'il n'y a pas de récidive.

Les données relatives aux patients se prêtant à une résection initiale et aux patients atteints d'une maladie métastatique non hépatique/hile non hépatique seront extraites de la cohorte UNICORN (une étude de cohorte nationale en cours, qui inclura tous les patients atteints de cholangiocarcinome indépendamment du traitement) comme groupes de comparaison. .

Conclusion globale sur le rapport risque-bénéfice Pour le groupe de patients concerné, il ne reste que peu ou pas d'options de traitement, et les bénéfices sont donc considérés comme supérieurs aux risques.