HAI-Floxuridine, of SIRT, gecombineerd met Gemox voor patiënten met intrahepatisch cholangiocarcinoom dat niet vatbaar is voor resectie (TOMCAT) (TOMCAT)

Dit is een parallelle (tweeling)cohortstudie gericht op het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van selectieve interne radiotherapie (SIRT) en hepatische arterie-infusie (HAI) met floxuridine (FUDR) en dexamethason (DEX) in combinatie met moderne systemische chemotherapie. De onderzoeksgroepen zullen bestaan ​​uit patiënten met intrahepatisch cholangiocarcinoom (IHC) die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie.

Voor veel patiënten met IHC zijn de effectieve behandelingsopties dus beperkt. Levergerichte hepatische arteriële chemotherapie, toegediend via een chirurgisch geïmplanteerde HAI-pomp, is in verschillende kleine series geëvalueerd en lijkt een grotere werkzaamheid te hebben dan alleen systemische therapie. Hoewel HAI-chemotherapie voornamelijk wordt gebruikt bij patiënten met colorectale metastasen in de lever, is werkzaamheid gebleken bij patiënten met primaire leverkanker. HAI-FUDR/DEX is niet goedgekeurd in Noorwegen (noch in de EU), maar wordt gebruikt in een lopende RCT in het Universitair Ziekenhuis van Oslo voor de behandeling van colorectale kanker, levermetastasen (CRLM) (Excalibur).

Op basis van de tumorkenmerken en het tumorstadium, evenals het vermogen van de patiënt om een ​​HAI-FUDR/DEX-behandeling te ondergaan, zullen we patiënten die niet in aanmerking komen voor resectie vooraf, maar die potentieel genezen zijn, verdelen in twee behandelingsgroepen met een lagere fase: systemisch chemotherapie in combinatie met SIRT of HAI met FUDR/DEX. Indien toegewezen aan SIRT, wordt een standaardonderzoek uitgevoerd in Oslo, terwijl SIRT 1-3 weken later op dezelfde locatie wordt uitgevoerd.

Transarteriële behandelingsmodaliteiten Indien toegewezen aan HAI-FUDR/DEX, wordt binnen drie weken na opname een laparotomie gepland. Bij laparotomie worden de hilaire lymfeklieren volledig gereinigd en wordt cholecystectomie uitgevoerd. Plaatsing van de Tricumed IP2000V-pomp en katheter gebeurt volgens de huidige routine. Van de patiënt wordt verwacht dat hij 3 tot 6 dagen op de ziekenhuisafdeling blijft nadat de pomp is geïmplanteerd. Gedurende deze tijd zullen ze een standaardcontrole ondergaan van de doorgankelijkheid van de katheter en de afwezigheid van enig onderpand, die wordt uitgevoerd door directe angiografie en isotopenscanning 3-5 dagen na de operatie.

De Tricumed IP2000V-pomp wordt gebruikt buiten de goedgekeurde indicatie, en de ervaring is beperkt tot andere klinische onderzoeken waarbij de HAI-pomp wordt gebruikt voor toediening van FUDR. De Tricumed IP2000V-pomp is een implanteerbare infusiepomp met constante stroom, bedoeld voor het opslaan en langzaam intrahepatisch afleveren van FUDR/DEX. De infusiepomp heeft een gladde radius om het comfort voor patiënten te vergroten. Het bevat een vloeistofreservoir in de vorm van een titaniumbalg die onder druk wordt gezet door n-butaan bij constante druk. Het n-butaan bevindt zich in faseverandering tussen vloeistof en damp en zorgt bij een lichaamstemperatuur van 37 °C voor een constante druk van 2,5 bar. De lichaamstemperatuur van de patiënt voorziet het systeem van energie. Dit aandrijfsysteem voorziet de implanteerbare infuuspomp van een onuitputtelijke energiebron. De medicijntherapie wordt daarom met een vrijwel constante snelheid afgegeven gedurende het gehele hervulinterval. Door het gebruik van een gasvormig aandrijfmedium is het moeizaam opwarmen van de implanteerbare infuuspomp vóór de implantatie niet meer nodig.

Chirurgische complicaties gerelateerd aan de plaatsing van een HAI-pomp komen niet vaak voor (<10%), maar omvatten trombose van de leverslagader, infectie van de pompzak en arteriële bloeding op de plaats waar de arteriële katheter wordt ingebracht. Voorafgaand aan de eerste toediening van HAI-FUDR/DEX worden een aanvullende met technetium-99 gelabelde macro-geaggregeerde albumine-nucleaire geneeskundescan en een CT-angiografie uitgevoerd om bilobar leverperfusie te bevestigen en extrahepatische perfusie uit te sluiten. Er zal in totaal 5-10 ml contrastmiddel worden toegediend, met een verwaarloosbaar effect op de nierfunctie, wat een aanvulling is op de standaardbehandeling. HAI-chemotherapie-toxiciteiten omvatten maagzweren en galsclerose, die beide grotendeels kunnen worden vermeden door beeldvorming voorafgaand aan de behandeling en door monitoring van levertesten en dosisaanpassingen, indien nodig. Systemische bijwerkingen van HAI-chemotherapie of FUDR zijn zeldzaam (<1%).

Leverslagader-infusie met Floxuridine en Dexamethason (HAI-FUDR/DEX) De behandeling zal plaatsvinden in cycli van 28 dagen. Het infuus in de leverslagader wordt gedoseerd met 0,12 mg/kg floxuridine samen met 35.000 E heparine, 25 mg dexamethason en voldoende normale zoutoplossing voor een totaal volume van 35 ml. Dit moet worden toegediend als een 14 dagen durende continue infusie via de pomp. Voor patiënten die meer dan 25% boven het ideale lichaamsgewicht zitten, wordt de werkelijke dosis floxuridine berekend door gebruik te maken van een gewicht dat het gemiddelde is van het werkelijke gewicht van de patiënt en zijn ideale gewicht. HAI-FUDR/DEX wordt op dag 1 van elke cyclus verstrekt en de resterende FUDR in de pomp wordt op dag 15 geleegd en vervolgens opnieuw gevuld met 35.000 eenheden heparine in normale zoutoplossing (q.s. 35 ml), en toegediend gedurende de volgende 14 dagen.

De ‘referentiewaarde’ van de patiënt wordt gedefinieerd als de waarde verkregen op de eerste dag van de meest recente FUDR-dosis. Variaties binnen het bereik van de referentiewaarden van het ziekenhuis zullen geen aanleiding geven tot dosisaanpassingen. Stijgingen van bilirubine, alkalische fosfatase of AST buiten het bereik van de referentiewaarden van het ziekenhuis kunnen een aanpassing van de FUDR-dosis noodzakelijk maken. Om te bepalen of in deze gevallen een aanpassing van de FUDR-dosis nodig is, wordt de patiëntreferentiewaarde vergeleken met de waarde verkregen op de dag dat de pomp werd geleegd (bijv. dag 14) of de waarde verkregen op de dag van geplande pompvulling (bijv. dag 28), afhankelijk van welke waarde hoger is. De percentages vermeld onder FUDR-dosis verwijzen naar het percentage van de laatst toegediende dosis FUDR.

Als de patiënt een totaal bilirubine > 50 μmol/l ontwikkelt, moet de pomp worden geleegd en moet gedurende 14 dagen dexamethason 25 mg plus heparine 35.000 eenheden en zoutoplossing 35 ml in de pomp worden geplaatst. Zodra er geen aanwijzingen meer zijn voor toxiciteit, moet de dosis dexamethason geleidelijk worden afgebouwd in stappen van 5 mg elke 14 dagen. Het afbouwen zal doorgaan tenzij de enzymen toenemen. FUDR moet definitief worden stopgezet, tenzij de patiënt eerder heeft gereageerd en er aanwijzingen zijn voor ziekteprogressie (toename van CEA, verslechtering van de CT-scan, verslechtering van de klinische status) terwijl de behandeling niet meer wordt uitgevoerd EN het bilirubine is teruggekeerd naar < 26 μmol/l. In dit geval kan de FUDR als volgt opnieuw worden gestart: gebruik 25% van de laatste FUDR-dosis toegediend met dexamethason, heparine en zoutoplossing in de pomp gedurende 7 dagen. De pomp moet na zeven dagen worden geleegd en patiënten moeten een rustperiode van drie weken krijgen. Deze behandeling en het behandelschema moeten worden voortgezet zolang het bilirubine < 26 μmol/l blijft en de leverenzymwaarden niet stijgen.

Epigastrische pijn die niet reageert op het gebruik van orale H2-blokkers, duidt op gastroduodenale irritatie of zweer. Ernstige pijn zou aanleiding moeten geven tot onderzoek met een endoscopie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Serumamylase moet samen met het routinematige bloed (screeningsprofiel, creatinine en CBC) worden gecontroleerd bij patiënten met buikpijn. Als er sprake is van een maagzweer of gastroduodenitis, moet de behandeling een maand worden aangehouden om genezing mogelijk te maken. Als de buikpijn ernstig is, moet de FUDR uit de pomp worden geleegd totdat de resultaten van het onderzoek beschikbaar zijn.

Als de arts van mening is dat de patiënt de systemische therapie niet kan verdragen, kan deze 1-2 weken worden aangehouden. Als de patiënt verhoogde leverfunctietests heeft, kan systemische therapie worden voortgezet en kan, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, dexamethason in de pomp met heparinezoutoplossing worden geplaatst.

Systemische chemotherapie wordt enkele dagen na het opnieuw vullen van de pomp toegediend in het plaatselijke ziekenhuis van de patiënt (ongeveer op dag 2-3 en 16-17 van elke cyclus, met uitzondering van dag 3, cyclus 1, als de patiënt HAI-FUDR/DEX krijgt). ). De oncoloog van het plaatselijke ziekenhuis van de patiënt zal beslissen over het type en de dosering van de systemische therapie van de patiënt.

Op dag 1 en dag 15 van elke cyclus wordt een kort lichamelijk onderzoek uitgevoerd, de ECOG-score verkregen, vitale functies gemeten, bijwerkingen/ongunstige apparaateffecten en toxiciteitsbeoordelingen uitgevoerd en bloedmonsters genomen voor veiligheidslaboratoriumvariabelen. Bovendien wordt het gewicht in kg gemeten op dag 1.

Selectieve Interne Radiotherapie (SIRT) Selectieve Interne Radiotherapie (SIRT) (ook wel transarteriële radio-embolisatie genoemd, TARE) is in Noorwegen goedgekeurd, maar wordt in beperkte mate gebruikt. Recent onderzoek naar hepatocellulair carcinoom heeft het belang aangetoond van gepersonaliseerde dosimetrie om een ​​hoge tumorstralingsdosis te verkrijgen, terwijl de dosis wordt beperkt tot het omringende leverweefsel, wat een verbeterde respons en overleving oplevert (Dosisfeerstudie). Het is waarschijnlijk dat deze bevindingen ook kunnen worden toegepast op cholangiocarcinoom .

Radioactieve met Yttrium 90 (Y-90) gelabelde deeltjes worden selectief geïnjecteerd in de takken van de leverslagader die de slagaders van de tumor(en) voeden. Y-90 is een β-emitter met een halfwaardetijd van 64 uur en weefselpenetratie van 2-10 mm. Dit zorgt voor een hoge stralingsdosis in de leverlaesie terwijl de systemische bijwerkingen worden beperkt.

De daadwerkelijke behandeling zal worden voorafgegaan door een opwerkprocedure waarbij de tumor(en) en de arteriële anatomie en stroming in kaart worden gebracht. Op basis van de distributie van 99Tch-MAA geïnjecteerd in de aangewezen feeders op Spect-CT, zal elke long-shunt worden gekwantificeerd en een behandelplan worden opgesteld in nauwe samenwerking met specialisten in de nucleaire geneeskunde en stralingsfysici. Er wordt gestreefd naar een tumordosis van minimaal 200 Gy, het te verwijderen leverweefsel minimaal 150 Gy. De dosis voor de longen mag niet hoger zijn dan 30 Gy, terwijl de dosis voor de niet-tumorale lever onder de 40 Gy moet blijven. In het kader van stralingslobectomie, waarbij tumoren worden behandeld en tegelijkertijd de groei van het leverparenchym wordt gestimuleerd, zal deze drempel hoger zijn. Tumorkenmerken zoals aantal, grootte en hypervasculariteit hebben allemaal invloed op de dosistoediening.

Bij het plannen van de dosering moet ook rekening worden gehouden met een onderliggende leverziekte.

SIRT wordt gegeven op dag 1 van cyclus 1. De start van systemische chemotherapie zal pas twee weken na SIRT plaatsvinden, dus de eerste dosis systemische chemotherapie zal worden gegeven op cyclus 1, dag 15, en daarna elke 2 weken. Preoperatief wordt dexamethason toegediend. Patiënten die na SIRT aanzienlijke misselijkheid ervaren, kunnen worden behandeld met p.o. methylprednisolon gedurende maximaal één week na SIRT.

Patiënten die 6 maanden na aanvang van de behandeling een respons (RECIST 1.1) hebben op SIRT en vervolgens terugkeren of vooruitgang boeken op een manier die hen in aanmerking zou hebben gebracht voor SIRT volgens de inclusiecriteria (zie hierboven), kunnen worden beoordeeld voor herbehandeling met SIRT.

CT-borst, buik en bekken, bloedmonsters voor evaluatie van de werkzaamheid (CA 19-9 en CEA) en vragenlijsten over de kwaliteit van leven: EORTC QLQ-C30 en EQ-5D-5L, worden elke 8 weken afgenomen (dag 1 van de oneven genummerde cycli).

Herbeoordelingen voor mogelijke resectie of aanpassing van de behandeling zullen elke 8 weken plaatsvinden tijdens regionale MDT-bijeenkomsten.

De behandeling zal doorgaan tot overlijden of tumorprogressie. Patiënten die een resectie hebben ondergaan, zullen worden gevolgd tot overlijden of recidief, of ten minste gedurende drie jaar als er geen recidief optreedt.

Gegevens voor patiënten die vatbaar zijn voor resectie vooraf en patiënten met metastatische ziekte die niet in de lever/niet in de lever is gemetastaseerd, zullen als vergelijkingsgroepen worden opgehaald uit het UNICORN-cohort (een nationaal cohortonderzoek in de instelling, dat alle cholangiocarcinoompatiënten zal omvatten, onafhankelijk van de behandeling). .

Algemene risico-batenconclusie Voor de betreffende groep patiënten zijn er nog maar weinig of geen behandelingsopties over, en de voordelen worden dus geacht groter te zijn dan de risico's.