HAI-氟尿苷 (SIRT) 联合 Gemox 治疗无法切除的肝内胆管癌 (TOMCAT) (TOMCAT)

这是一项平行（双）队列研究，旨在评估选择性内放射治疗（SIRT）和氟尿苷（FUDR）和地塞米松（DEX）肝动脉灌注（HAI）与现代全身化疗相结合的疗效和安全性。 研究组将由不适合手术切除的肝内胆管癌（IHC）患者组成。

因此，对于许多 IHC 患者来说，有效的治疗选择是有限的。 通过手术植入的 HAI 泵进行的肝脏定向肝动脉化疗已在几个小系列中进行了评估，似乎比单独的全身治疗具有更好的疗效。 虽然 HAI 化疗主要用于肝结直肠转移患者，但它对原发性肝癌患者也显示出疗效。 HAI-FUDR/DEX 尚未在挪威（或欧盟）获得批准，但在奥斯陆大学医院正在进行的随机对照试验中用于治疗结直肠癌肝转移 (CRLM) (Excalibur)。

根据肿瘤特征和肿瘤分期，以及患者接受 HAI-FUDR/DEX 治疗的能力，我们将不适合前期切除但有可能治愈的患者分为两个降期治疗组：化疗联合 SIRT 或 HAI 联合 FUDR/DEX。 如果分配给 SIRT，则在奥斯陆进行标准检查，1-3 周后在同一地点进行 SIRT。

经动脉治疗方式 如果分配给 HAI-FUDR/DEX，则在纳入后三周内安排剖腹手术。 剖腹手术后，完全清除肺门淋巴结并进行胆囊切除术。 Tricumed IP2000V 泵和导管的放置将按照当前常规进行。 植入泵后，患者预计将在医院病房停留3-6天。 在此期间，他们将在术后 3-5 天通过直接血管造影和同位素扫描进行导管通畅和无任何侧支循环的标准控制。

Tricumed IP2000V 泵在其批准的适应症之外使用，并且经验仅限于使用 HAI 泵进行 FUDR 给药的其他临床试验。 Tricumed IP2000V 泵是一款恒流植入式输液泵，旨在储存并缓慢输送 FUDR/DEX 至肝内。 输液泵的轮廓具有光滑的半径，以增加患者的舒适度。 它包含一个钛波纹管形式的储液器，由正丁烷在恒定压力下加压。 正丁烷处于液体和蒸气之间的相变状态，在 37 °C 的体温下提供 2.5 bar 的恒定压力。 患者的体温为系统提供能量。 该驱动系统为植入式输液泵提供了取之不尽用之不竭的能源。 因此，在整个再填充间隔期间以基本恒定的速率递送药物治疗。 通过使用气态驱​​动介质，植入式输液泵在植入前不再需要费力的预热。

与 HAI 泵放置相关的手术并发症并不常见（<10%），但包括肝动脉血栓形成、泵袋感染和动脉导管插入部位的动脉出血。 在首次施用 HAI-FUDR/DEX 之前，进行额外的 Technetium-99 标记的巨聚集白蛋白核医学扫描和 CT 血管造影，以确认双叶肝灌注并排除肝外灌注。 总共将注入 5-10 毫升造影剂，对肾功能的影响可以忽略不计，这是标准护理的补充。 HAI 化疗毒性包括溃疡病和胆道硬化，如果需要，可以通过治疗前成像、肝脏检查监测和剂量调整来很大程度上避免这些毒性。 FUDR 的 HAI 化疗的全身副作用很少见 (<1%)。

肝动脉输注氟尿苷和地塞米松 (HAI-FUDR/DEX) 治疗将以 28 天为一个周期。 肝动脉输注剂量为0.12mg/kg氟尿苷以及35,000U肝素、25mg地塞米松和足够的生理盐水，总体积为35ml。 这将通过泵进行 14 天的连续输注。 对于超过理想体重25%以上的患者，氟尿嘧啶核苷的实际剂量是通过使用患者的实际体重和理想体重的平均值来计算的。 HAI-FUDR/DEX 在每个周期的第 1 天提供，泵中剩余的 FUDR 在第 15 天清空，然后重新填充 35,000 单位的肝素生理盐水（适量）。 35 毫升），并在接下来的 14 天内输注。

患者的“参考值”定义为最近一次 FUDR 剂量第一天获得的值。 医院参考值范围内的变化不应促使剂量调整。 胆红素、碱性磷酸酶或 AST 升高超出医院参考值范围可能需要调整 FUDR 剂量。 为了确定在这些情况下是否需要调整 FUDR 剂量，将患者参考值与泵排空当天获得的值进行比较（例如， 第 14 天）或计划泵填充当天获得的值（例如 第 28 天），以较高者为准。 FUDR 剂量下列出的百分比是指最后施用的 FUDR 剂量的百分比。

如果患者总胆红素> 50 μmol/L，则应排空泵，并将地塞米松 25 mg 加肝素 35,000 单位和生理盐水 35 ml 放入泵中，持续 14 天。 一旦不再有毒性证据，地塞米松剂量应每 14 天逐渐减少 5 mg。 除非酶增加，否则将继续逐渐减少。 FUDR 应永久停止，除非患者先前有反应并且有证据表明疾病进展（CEA 增加、CT 扫描恶化、临床状态恶化），同时停药且胆红素已恢复至 < 26 μmol/L。 在这种情况下，可以按如下方式重新启动 FUDR：将上次 FUDR 剂量的 25% 与泵中的地塞米松、肝素和生理盐水一起使用，持续 7 天。 7 天后应排空泵，并给予患者 3 周的休息期。 只要胆红素保持 < 26 μmol/L 并且肝酶值不增加，就应继续这种治疗和治疗计划。

对口服 H2 阻滞剂使用无反应的上腹疼痛提示胃十二指肠刺激或溃疡。 剧烈疼痛应立即进行上消化道内窥镜检查。 对于腹痛患者，应同时检查血清淀粉酶和血常规（筛查谱、肌酐和全血细胞计数）。 如果记录有溃疡或胃十二指肠炎，治疗应持续一个月以使其愈合。 如果腹痛严重，应清空泵中的 FUDR，直至获得检查结果。

如果医生认为患者不能耐受全身治疗，可以保留1-2周。 如果患者肝功能检查结果升高，则可以进行全身治疗，并根据首席研究员的判断将地塞米松与肝素盐水一起放入泵中。

泵重新填充后几天，在患者当地医院进行全身化疗（大约在每个周期的第 2-3 天和 16-17 天，如果患者将接受 HAI-FUDR/DEX，则第 1 个周期的第 3 天除外） ）。 患者当地医院的肿瘤科医生将决定患者全身治疗的类型和剂量。

在每个周期的第 1 天和第 15 天，进行简短的体检，获得 ECOG 评分，测量生命体征，进行不良事件/不良设备影响和毒性评估，并采集血液样本以获取安全实验室变量。 此外，在第一天测量体重（以千克为单位）。

选择性体内放射治疗 (SIRT) 选择性体内放射治疗 (SIRT)（也称为经动脉放射栓塞术，TARE）在挪威获得批准，但使用程度有限。 最近对肝细胞癌的研究表明，个性化剂量测定对于获得高肿瘤辐射剂量的重要性，同时限制周围肝组织的剂量，从而改善反应和生存（Dosisphere 研究），这些发现很可能也适用于胆管癌。

将放射性钇 90 (Y-90) 标记的颗粒选择性地注射到为肿瘤供血的肝动脉分支中。 Y-90是一种β发射体，半衰期为64小时，组织穿透力为2-10毫米。 这允许对肝脏病变进行高辐射剂量，同时限制全身副作用。

在实际治疗之前，将先进行绘制肿瘤、动脉解剖结构和血流的检查程序。 根据 Spect-CT 上注射到指定馈线的 99Tch-MAA 的分布情况，任何肺分流都将被量化，并与核医学专家和放射物理学家密切合作制定治疗计划。 目标是肿瘤剂量至少为 200 Gy，待消融的肝脏组织应接受至少 150 Gy。 肺部的剂量不得超过30Gy，而非肿瘤肝脏的剂量应保持在40Gy以下。 在放射肺叶切除术中，治疗肿瘤的同时也刺激肝实质生长，这个阈值会更高。 肿瘤特征，例如数量、大小和血管丰富性都会影响剂量输送。

在剂量计划期间还需要考虑潜在的肝脏疾病。

SIRT 将在第 1 周期的第 1 天进行。直到 SIRT 后两周才会开始全身化疗，因此第一剂全身化疗将在第 1 周期第 15 天进行，然后每两周进行一次。 术前将提供地塞米松。 SIRT 后出现严重恶心的患者可以口服治疗。 SIRT 后最多使用甲基强的松龙 1 周。

如果患者在治疗开始后 6 个月内对 SIRT 有缓解 (RECIST 1.1)，然后复发或进展到符合纳入标准（见上文）的 SIRT 资格，则可以评估是否需要 SIRT 再次治疗。

每 8 周采集一次胸部、腹部和骨盆 CT、用于疗效评估的血液样本（CA 19-9 和 CEA）以及生活质量问卷：EORTC QLQ-C30 和 EQ-5D-5L（奇数编号的第 1 天）周期）。

每 8 周将在区域 MDT 会议上对可能的切除或治疗修改进行重新评估。

治疗将持续直至死亡或肿瘤进展。 切除的患者将被随访直至死亡或复发，如果没有复发，则至少随访三年。

适合前期切除的患者和患有非肝/非肝门转移性疾病的患者的数据将从 UNICORN 队列（一项正在建立的国家队列研究，其中包括所有独立于治疗的胆管癌患者）中检索，作为对照组。

总体风险效益结论对于适用的患者群体来说，剩下的治疗选择很少（如果有的话），因此认为效益大于风险