HAI-Floksurydyna lub SIRT w połączeniu z Gemoxem dla pacjentów z wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych niekwalifikującym się do resekcji (TOMCAT) (TOMCAT)

Jest to równoległe (bliźniacze) badanie kohortowe, którego celem jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa selektywnej radioterapii wewnętrznej (SIRT) i wlewu do tętnicy wątrobowej (HAI) z floksurydyną (FUDR) i deksametazonem (DEX) w skojarzeniu z nowoczesną chemioterapią ogólnoustrojową. Grupę badaną stanowić będą pacjenci z rakiem dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych (IHC) niekwalifikującym się do resekcji chirurgicznej.

Dlatego dla wielu pacjentów z IHC skuteczne możliwości leczenia są ograniczone. Chemioterapia ukierunkowana na wątrobę, podawana za pomocą chirurgicznie wszczepionej pompy HAI, była oceniana w kilku małych seriach i wydaje się, że ma większą skuteczność niż sama terapia ogólnoustrojowa. Chociaż chemioterapia HAI jest stosowana głównie u pacjentów z przerzutami do wątroby i jelita grubego, wykazała skuteczność u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby. HAI-FUDR/DEX nie jest zatwierdzony w Norwegii (ani w UE), ale jest stosowany w trwającym RCT w Szpitalu Uniwersyteckim w Oslo w leczeniu przerzutów raka jelita grubego do wątroby (CRLM) (Excalibur).

W oparciu o charakterystykę nowotworu i jego stopień zaawansowania, a także zdolność pacjenta do poddania się leczeniu HAI-FUDR/DEX, podzielimy pacjentów, którzy nie kwalifikują się do resekcji od razu, ale którzy są potencjalnie wyleczalni, na dwie grupy leczenia w późniejszym stadium: leczenie systemowe chemioterapia w połączeniu z SIRT lub HAI z FUDR/DEX. W przypadku przydzielenia do SIRT, standardowe badanie przeprowadza się w Oslo, a SIRT w tym samym miejscu 1-3 tygodnie później.

Metody leczenia przeztętniczego W przypadku przydzielenia do HAI-FUDR/DEX w ciągu trzech tygodni od włączenia zaplanowano laparotomię. Po laparotomii wnękowe węzły chłonne są całkowicie oczyszczane i wykonywana jest cholecystektomia. Umieszczenie pompy Tricumed IP2000V i cewnika będzie przebiegać zgodnie z bieżącymi procedurami. Przewiduje się, że po wszczepieniu pompy pacjent pozostanie na oddziale szpitalnym przez 3–6 dni. W tym czasie przejdą standardową kontrolę drożności cewnika i braku zabezpieczeń, przeprowadzaną za pomocą bezpośredniej angiografii i skanowania izotopowego 3-5 dni po operacji.

Pompa Tricumed IP2000V jest stosowana poza zatwierdzonymi wskazaniami, a doświadczenie ogranicza się do innych badań klinicznych z użyciem pompy HAI do podawania FUDR. Pompa Tricumed IP2000V to wszczepiana pompa infuzyjna o stałym przepływie, przeznaczona do przechowywania i powolnego podawania FUDR/DEX do wątroby. Pompa infuzyjna jest wyprofilowana z gładkim promieniem, aby zwiększyć komfort pacjentów. Zawiera zbiornik płynu w postaci tytanowego mieszka, który jest pod ciśnieniem n-butanu pod stałym ciśnieniem. N-butan znajduje się w fazie przemiany pomiędzy cieczą i parą, a przy temperaturze ciała wynoszącej 37°C zapewnia stałe ciśnienie 2,5 bara. Temperatura ciała pacjenta dostarcza organizmowi energię. Ten układ napędowy zapewnia wszczepialnej pompie infuzyjnej niewyczerpane źródło energii. Terapia lekowa jest zatem dostarczana z zasadniczo stałą szybkością przez cały okres uzupełniania. Dzięki zastosowaniu gazowego nośnika napędowego, żmudne nagrzewanie wszczepialnej pompy infuzyjnej nie jest już konieczne przed implantacją.

Powikłania chirurgiczne związane z umieszczeniem pompy HAI są rzadkie (<10%) i obejmują zakrzepicę tętnicy wątrobowej, zakażenie kieszeni pompy i krwotok tętniczy w miejscu wprowadzenia cewnika tętniczego. Przed pierwszym podaniem HAI-FUDR/DEX wykonuje się dodatkowe badanie medycyny nuklearnej z makroagregacją albuminy znakowanej technetem-99 i angiografię CT w celu potwierdzenia perfuzji wątrobowej dwupłatkowej i wykluczenia perfuzji pozawątrobowej. W sumie zostanie podane 5–10 ml środka kontrastowego, co będzie miało znikomy wpływ na czynność nerek, co stanowi uzupełnienie standardowego postępowania. Toksyczne skutki chemioterapii HAI obejmują chorobę wrzodową i stwardnienie żółciowe, których można w dużej mierze uniknąć dzięki obrazowaniu przed leczeniem i monitorowaniu testów wątrobowych oraz, w razie potrzeby, dostosowaniu dawkowania. Ogólnoustrojowe działania niepożądane związane z chemioterapią HAI i FUDR są rzadkie (<1%).

Infuzja do tętnicy wątrobowej z floksurydyną i deksametazonem (HAI-FUDR/DEX) Leczenie będzie prowadzone w cyklach 28-dniowych. Wlew do tętnicy wątrobowej zawiera dawkę 0,12 mg/kg floksurydyny wraz z 35 000 j. heparyny, 25 mg deksametazonu i wystarczającą ilość soli fizjologicznej, aby uzyskać całkowitą objętość 35 ml. Lek należy podawać w postaci 14-dniowego ciągłego wlewu za pomocą pompy. W przypadku pacjentów, u których masa ciała jest o ponad 25% większa niż idealna, rzeczywistą dawkę floksurydyny oblicza się na podstawie masy ciała stanowiącej średnią rzeczywistą masę ciała pacjenta i jego idealną masę ciała. HAI-FUDR/DEX jest podawany w 1. dniu każdego cyklu, a pozostały FUDR w pompie jest opróżniany w 15. dniu, a następnie ponownie napełniany 35 000 jednostek heparyny w roztworze soli fizjologicznej (q.s. 35 ml) i podawać w infuzji przez następne 14 dni.

„Wartość referencyjną” pacjenta definiuje się jako wartość uzyskaną pierwszego dnia przyjęcia ostatniej dawki FUDR. Różnice w zakresie szpitalnych wartości referencyjnych nie powodują konieczności dostosowania dawki. Zwiększenie bilirubiny, fosfatazy zasadowej lub AST poza szpitalnym zakresem wartości referencyjnych może wymagać modyfikacji dawki FUDR. Aby ustalić, czy w takich przypadkach konieczna jest modyfikacja dawki FUDR, wartość referencyjną pacjenta porównuje się z wartością uzyskaną w dniu opróżnienia pompy (np. dzień 14) lub wartość uzyskaną w dniu planowanego napełniania pompy (np. dzień 28), w zależności od tego, która wartość jest wyższa. Procenty wymienione w części Dawka FUDR odnoszą się do procentu ostatniej podanej dawki FUDR.

Jeżeli u pacjenta stężenie bilirubiny całkowitej > 50 µmol/l należy opróżnić pompę i umieścić w pompie 25 mg deksametazonu z heparyną 35 000 jednostek i 35 ml soli fizjologicznej na 14 dni. Gdy nie ma już dowodów toksyczności, dawkę deksametazonu należy zmniejszać stopniowo o 5 mg co 14 dni. Zmniejszanie dawki będzie kontynuowane, jeśli aktywność enzymów nie wzrośnie. Należy definitywnie przerwać leczenie FUDR, chyba że pacjent zareagował wcześniej i istnieją dowody na progresję choroby (zwiększenie CEA, pogorszenie tomografii komputerowej, pogorszenie stanu klinicznego) w czasie braku leczenia ORAZ stężenie bilirubiny powróciło do < 26 µmol/l. W takim przypadku można wznowić podawanie FUDR w następujący sposób: zastosować w pompie 25% ostatniej dawki FUDR podanej z deksametazonem, heparyną i solą fizjologiczną przez 7 dni. Pompę należy opróżnić po 7 dniach, a pacjentom zapewnić 3-tygodniowy okres odpoczynku. To leczenie i schemat leczenia należy kontynuować tak długo, jak stężenie bilirubiny utrzymuje się na poziomie < 26 μmol/l, a aktywność enzymów wątrobowych nie wzrasta.

Ból w nadbrzuszu niereagujący na doustne stosowanie H2-blokerów sugeruje podrażnienie lub wrzód żołądka i dwunastnicy. Silny ból powinien skłonić pacjenta do wykonania endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego. U pacjentów z bólem brzucha należy oznaczać aktywność amylazy w surowicy wraz z rutynowymi badaniami krwi (profil badań przesiewowych, kreatynina i morfologia krwi). Jeśli udokumentowano wrzód lub zapalenie żołądka i dwunastnicy, leczenie należy wstrzymać przez jeden miesiąc, aby umożliwić wygojenie. Jeżeli ból brzucha jest silny, należy opróżnić pompę z FUDR do czasu uzyskania wyników badania.

Jeśli lekarz uzna, że ​​pacjent nie toleruje terapii systemowej, można ją wstrzymać na 1-2 tygodnie. Jeśli u pacjenta występują podwyższone wyniki badań czynności wątroby, można wstrzymać leczenie ogólnoustrojowe i umieścić w pompie deksametazon z dodatkiem soli fizjologicznej heparyny, według uznania głównego badacza.

Chemioterapię ogólnoustrojową podaje się w lokalnym szpitalu pacjenta kilka dni po ponownym napełnieniu pompy (w przybliżeniu w dniach 2-3 i 16-17 każdego cyklu, z wyjątkiem dnia 3, cyklu 1, jeśli pacjent będzie otrzymywał HAI-FUDR/DEX ). Onkolog lokalnego szpitala pacjenta zadecyduje o rodzaju i dawkowaniu leczenia ogólnoustrojowego pacjenta.

W dniu 1. i dniu 15. każdego cyklu przeprowadza się krótkie badanie fizykalne, uzyskuje się wynik ECOG, mierzy parametry życiowe, przeprowadza się zdarzenia niepożądane/niepożądane działanie urządzenia, ocenia toksyczność i pobiera próbki krwi w celu sprawdzenia parametrów laboratoryjnych bezpieczeństwa. Ponadto w dniu 1. mierzy się masę ciała w kg.

Selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT) Selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT) (zwana także przeztętniczą radioembolizacją, TARE) jest zatwierdzona w Norwegii, jednak stosowana w ograniczonym zakresie. Niedawne badania nad rakiem wątrobowokomórkowym wykazały znaczenie spersonalizowanej dozymetrii w celu uzyskania dużej dawki promieniowania nowotworu, przy jednoczesnym ograniczeniu dawki do otaczającej tkanki wątroby, co zapewnia lepszą odpowiedź i przeżycie (badanie Dosisphere). Jest prawdopodobne, że te odkrycia można zastosować również w przypadku raka dróg żółciowych .

Cząsteczki znakowane radioaktywnym itrem 90 (Y-90) są wstrzykiwane selektywnie do gałęzi tętnicy wątrobowej zaopatrujących tętnice nowotworu(ów). Y-90 jest β-emiterem o okresie półtrwania wynoszącym 64 godziny i penetracji tkanki 2-10 mm. Pozwala to na zastosowanie dużej dawki promieniowania w uszkodzeniu wątroby, ograniczając jednocześnie ogólnoustrojowe skutki uboczne.

Właściwe leczenie zostanie poprzedzone procedurą roboczą, w ramach której mapuje się guz(y), anatomię i przepływ tętnic. Na podstawie dystrybucji 99Tch-MAA wstrzykniętego do wyznaczonych podajników w Spect-CT, każdy przeciek płucny zostanie oceniony ilościowo i w ścisłej współpracy ze specjalistami medycyny nuklearnej i fizykami radiacyjnymi zostanie ustalony plan leczenia. Celem będzie dawka nowotworu wynosząca co najmniej 200 Gy, tkanka wątroby przeznaczona do ablacji powinna otrzymać co najmniej 150 Gy. Dawka dla płuc nie może przekraczać 30 Gy, natomiast dla wątroby nienowotworowej powinna być utrzymywana poniżej 40 Gy. W przypadku lobektomii radiacyjnej, leczenia nowotworów i jednoczesnej stymulacji wzrostu miąższu wątroby, próg ten będzie wyższy. Charakterystyka nowotworu, taka jak liczba, wielkość i nadmierne unaczynienie, wpływa na dostarczanie dawki.

Podczas planowania dawki należy wziąć pod uwagę także podstawową chorobę wątroby.

SIRT zostanie podany w 1. dniu cyklu 1. Rozpoczęcie chemioterapii ogólnoustrojowej nastąpi dopiero dwa tygodnie po podaniu SIRT, zatem pierwsza dawka chemioterapii ogólnoustrojowej zostanie podana w 15. dniu Cyklu 1, a następnie co 2 tygodnie. Deksametazon zostanie podany przed operacją. Pacjenci, u których po SIRT wystąpią znaczne nudności, mogą być leczeni doustnie. metyloprednizolon przez okres do jednego tygodnia po SIRT.

Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź (RECIST 1.1) na SIRT po 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie wystąpił nawrót lub progresja w sposób, który kwalifikowałby ich do SIRT zgodnie z kryteriami włączenia (patrz powyżej), mogą zostać zakwalifikowani do ponownego leczenia SIRT.

CT klatki piersiowej, brzucha i miednicy, próbki krwi do oceny skuteczności (CA 19-9 i CEA) oraz kwestionariusze jakości życia: EORTC QLQ-C30 i EQ-5D-5L będą pobierane co 8 tygodni (dzień 1 nieparzystej liczby cykle).

Ponowna ocena pod kątem możliwej resekcji lub modyfikacji leczenia będzie przeprowadzana co 8 tygodni podczas regionalnych spotkań MDT.

Leczenie będzie kontynuowane aż do śmierci lub progresji nowotworu. Pacjenci po resekcji będą obserwowani aż do śmierci lub nawrotu choroby lub co najmniej przez trzy lata, jeśli nie nastąpi nawrót.

Dane dotyczące pacjentów kwalifikujących się do resekcji z góry oraz pacjentów z chorobą przerzutową inną niż wątroba/wnęka wątroby zostaną pobrane z kohorty UNICORN (krajowe badanie kohortowe w placówce, które obejmie wszystkich pacjentów z rakiem dróg żółciowych niezależnie od leczenia) jako grupy porównawcze .

Ogólny wniosek dotyczący stosunku korzyści do ryzyka W przypadku odpowiedniej grupy pacjentów pozostało niewiele, jeśli w ogóle, opcji leczenia, w związku z czym uznaje się, że korzyści przewyższają ryzyko