HAI-Floxuridin, eller SIRT, kombinert med Gemox for pasienter med intrahepatisk kolangiokarsinom som ikke er mottakelig for reseksjon (TOMCAT) (TOMCAT)

Dette er en parallell (tvilling) kohortstudie som tar sikte på å vurdere effektiviteten og sikkerheten til selektiv intern strålebehandling (SIRT) og leverarterieinfusjon (HAI) med floksuridin (FUDR) og deksametason (DEX) i kombinasjon med moderne systemisk kjemoterapi. Studiegruppene vil bestå av pasienter med intrahepatisk kolangiokarsinom (IHC) som ikke er mottakelig for kirurgisk reseksjon.

For mange pasienter med IHC er derfor effektive behandlingsmuligheter begrenset. Leverrettet arteriell kjemoterapi levert gjennom en kirurgisk implantert HAI-pumpe har blitt evaluert i flere små serier og ser ut til å ha større effekt enn systemisk terapi alene. Selv om det hovedsakelig brukes hos pasienter med levermetastaser, har HAI-kjemoterapi vist effekt hos pasienter med primær leverkreft. HAI-FUDR/DEX er ikke godkjent i Norge (og heller ikke EU), men brukes i en pågående RCT ved Oslo universitetssykehus for behandling av levermetastaser (CRLM) (Excalibur).

Basert på svulstkarakteristikkene og svulststadiet, samt pasientens evne til å gjennomgå HAI-FUDR/DEX-behandling, vil vi dele pasienter som ikke er mottakelige for forhåndsreseksjon, men som er potensielt kurerbare, i to ned-stadiebehandlingsgrupper: systemisk. kjemoterapi i kombinasjon med enten SIRT eller HAI med FUDR/DEX. Ved tildeling til SIRT utføres en standard opparbeidelse i Oslo, hvor SIRT utføres på samme sted 1-3 uker senere.

Transarterielle behandlingsmodaliteter Hvis tildelt til HAI-FUDR/DEX, planlegges en laparotomi innen tre uker etter inkludering. Ved laparotomi fjernes hilar lymfeknuter fullstendig og kolecystektomi utføres. Plassering av Tricumed IP2000V-pumpen og kateteret vil være i henhold til gjeldende rutine. Pasienten forventes å oppholde seg på sykehusavdelingen i 3-6 dager etter at pumpen er implantert. I løpet av denne tiden vil de gjennomgå en standardkontroll av kateterets åpenhet og fravær av sikkerhet som utføres ved direkte angiografi og isotopskanning 3-5 dager etter operasjonen.

Tricumed IP2000V-pumpen brukes utenfor den godkjente indikasjonen, og erfaringen er begrenset til andre kliniske studier som bruker HAI-pumpen for administrering av FUDR. Tricumed IP2000V-pumpen er en implanterbar infusjonspumpe med konstant strømning beregnet på å lagre og sakte levere FUDR/DEX intrahepatisk. Infusjonspumpen er konturert med jevn radius for å øke komforten for pasientene. Den inneholder et væskereservoar i form av en titanbelg som er satt under trykk av n-butan ved konstant trykk. N-butanet er i faseskifte mellom en væske og en damp og gir ved kroppstemperatur på 37 °C et konstant trykk på 2,5 bar. Kroppstemperaturen til pasienten gir systemet energi. Dette drivsystemet gir den implanterbare infusjonspumpen en uuttømmelig energikilde. Medikamentterapien leveres derfor med en i det vesentlige konstant hastighet over hele påfyllingsintervallet. Ved bruk av et gassformig drivmedium er det ikke lenger nødvendig med krevende oppvarming av den implanterbare infusjonspumpen før implantasjon.

Kirurgiske komplikasjoner relatert til HAI-pumpeplassering er uvanlige (<10 %), men inkluderer leverarterietrombose, pumpelommeinfeksjon og arteriell blødning på stedet for innføring av arterielt kateter. Før den første administrasjonen av HAI-FUDR/DEX utføres en ekstra technetium-99-merket makro aggregert albumin nukleærmedisinsk skanning og en CT-angiografi for å bekrefte bilobar leverperfusjon og utelukke ekstrahepatisk perfusjon. Totalt 5-10 ml kontrastmiddel vil bli infundert, med en ubetydelig effekt på nyrefunksjonen, som kommer i tillegg til standarden for omsorg. HAI-kjemoterapi toksisitet inkluderer sårsykdom og biliær sklerose, som begge i stor grad kan unngås ved avbildning før behandling og overvåking av levertester og dosejusteringer, om nødvendig. Systemiske bivirkninger med HAI kjemoterapi av FUDR er sjeldne (<1%).

Leverarterieinfusjon med floksuridin og deksametason (HAI-FUDR/DEX) Behandling vil bli gitt i 28-dagers sykluser. Leverarterieinfusjonen doseres med 0,12 mg/kg floksuridin sammen med 35 000 E heparin, 25 mg deksametason og nok normal saltvann til et totalt volum på 35 ml. Dette skal leveres som en 14-dagers kontinuerlig infusjon gjennom pumpen. For pasienter som er mer enn 25 % over ideell kroppsvekt, beregnes den faktiske dosen av floxuridin ved å bruke en vekt som utgjør gjennomsnittet av pasientens faktiske vekt og deres ideelle vekt. HAI-FUDR/DEX leveres på dag 1 i hver syklus, og den gjenværende FUDR i pumpen tømmes på dag 15 og fylles deretter på nytt med 35 000 enheter heparin i normalt saltvann (q.s. 35 ml), og infundert i løpet av de neste 14 dagene.

Pasientens "referanseverdi" er definert som verdien oppnådd den første dagen av den siste FUDR-dosen. Variasjoner innenfor sykehusets referanseverdiområde skal ikke føre til noen dosejusteringer. Bilirubin, alkalisk fosfatase eller ASAT-økninger utenfor sykehusets referanseverdiområde kan nødvendiggjøre FUDR-dosejustering. For å avgjøre om en FUDR-dosemodifikasjon er nødvendig i disse tilfellene, sammenlignes pasientens referanseverdi med enten verdien oppnådd den dagen pumpen ble tømt (f.eks. dag 14) eller verdien oppnådd på dagen for planlagt pumpefylling (f.eks. dag 28), avhengig av hva som er høyest. Prosentandeler oppført under FUDR-dose refererer til prosentandelen av siste dose administrert FUDR.

Hvis pasienten utvikler totalt bilirubin > 50 μmol/L, bør pumpen tømmes og deksametason 25 mg pluss heparin 35 000 enheter og saltvann 35 ml settes i pumpen i 14 dager. Når det ikke lenger er tegn på toksisitet, bør deksametasondosen trappes ned i trinn på 5 mg hver 14. dag. Nedtrapping vil fortsette med mindre enzymene øker. FUDR bør seponeres permanent med mindre pasienten har respondert tidligere og det er tegn på sykdomsprogresjon (økende CEA, forverret CT-skanning, forverret klinisk status) mens uten behandling OG bilirubin har returnert til < 26 μmol/L. I dette tilfellet kan FUDR startes på nytt som følger: bruk 25 % av siste FUDR-dose gitt med deksametason, heparin og saltvann i pumpen i 7 dager. Pumpen bør tømmes etter 7 dager, og pasienter gis 3 ukers hvileperiode. Denne behandlings- og behandlingsplanen bør fortsette så lenge bilirubin forblir < 26 μmol/L og leverenzymverdiene ikke øker.

Epigastriske smerter som ikke reagerer på oral H2-blokkerbruk tyder på gastroduodenal irritasjon eller magesår. Alvorlig smerte bør lede til opparbeidelse med en øvre gastrointestinal endoskopi. Serumamylase bør kontrolleres sammen med rutinemessig blod (screeningsprofil, kreatinin og CBC) hos pasienter med magesmerter. Hvis et sår eller gastroduodenitt er dokumentert, bør behandlingen holdes i en måned for å tillate tilheling. Hvis magesmerter er sterke, bør pumpen tømmes for FUDR til resultatene av opparbeidingen er tilgjengelige.

Hvis legen føler at pasienten ikke kan tolerere systemisk terapi, kan den holdes i 1-2 uker. Hvis pasienten har forhøyede leverfunksjonstester, kan systemisk behandling avholdes og deksametason kan plasseres i pumpen med heparinsaltvann etter hovedetterforskerens skjønn.

Systemisk kjemoterapi administreres på pasientens lokale sykehus noen dager etter påfylling av pumpen (omtrent på dag 2-3 og 16-17 i hver syklus, med unntak av dag 3, syklus 1, hvis pasienten vil motta HAI-FUDR/DEX ). Onkologen ved pasientens lokalsykehus vil bestemme type og dosering av pasientens systemiske terapi.

På dag 1 og dag 15 i hver syklus utføres en kort fysisk undersøkelse, ECOG-score oppnås, vitale tegn måles, uønskede hendelser/uønskede enheters effekter og toksisitetsvurderinger utføres og blodprøver for sikkerhetslaboratorievariabler tas. I tillegg måles vekt i kg på dag 1.

Selektiv intern strålebehandling (SIRT) Selektiv intern strålebehandling (SIRT) (også kalt transarteriell radioembolisering, TARE) er godkjent i Norge, men brukes i begrenset grad. Nyere forskning på hepatocellulært karsinom har vist viktigheten av personlig dosimetri for å oppnå høy tumorstrålingsdose, samtidig som dosen begrenses til omkringliggende levervev, noe som gir forbedret respons og overlevelse (Dosisphere-studie), er det sannsynlig at disse funnene også kan brukes på kolangiokarsinom. .

Radioaktive Yttrium 90 (Y-90)-merkede partikler injiseres selektivt i leverarteriegrenene som mater arteriene til svulsten(e). Y-90 er en β-emitter med en halveringstid på 64 timer og vevspenetrasjon på 2-10 mm. Dette gir mulighet for en høy stråledose i leverlesjonen samtidig som det begrenser systemiske bivirkninger.

Faktisk behandling vil bli innledet av en opparbeidelse som kartlegger svulsten(e), og den arterielle anatomien og flyten. Basert på distribusjonen av 99Tch-MAA injisert i de utpekte materne på Spect-CT, vil enhver lungeshunt kvantifiseres og en behandlingsplan etableres i nært samarbeid med spesialister i nukleærmedisin og strålefysikere. Målet vil være en tumordose på minst 200 Gy, levervev som skal ablateres bør få minst 150 Gy. Dosen til lungen må ikke overstige 30 Gy, mens dosen til ikke-tumorøs lever bør holdes under 40 Gy. Ved strålingslobektomi, behandling av svulster og samtidig stimulerende leverparenkymvekst, vil denne terskelen være høyere. Tumorkarakteristikker som antall, størrelse og hypervaskularitet påvirker alle doselevering.

Også underliggende leversykdom må tas i betraktning under doseplanlegging.

SIRT vil bli gitt på dag 1 i syklus 1. Start av systemisk kjemoterapi vil ikke finne sted før to uker etter SIRT, så den første dosen av systemisk kjemoterapi vil bli gitt på syklus 1, dag 15, og deretter hver 2. uke etterpå. Deksametason vil bli gitt preoperativt. Pasienter som opplever betydelig kvalme etter SIRT kan behandles med p.o. metylprednisolon i opptil én uke etter SIRT.

Pasienter som har respons (RECIST 1.1) på SIRT 6 måneder etter behandlingsstart og deretter kommer tilbake eller progredierer på en måte som ville ha gjort dem kvalifisert for SIRT i henhold til inklusjonskriteriene (se ovenfor), kan vurderes for re-behandling med SIRT.

CT bryst, mage og bekken, blodprøver for effektevaluering (CA 19-9 og CEA), og livskvalitetsspørreskjemaer: EORTC QLQ-C30 og EQ-5D-5L, vil bli tatt hver 8. uke (dag 1 med oddetall) sykluser).

Revurderinger for mulig reseksjon eller modifikasjon av behandling vil bli utført hver 8. uke på regionale MDT-møter.

Behandlingen vil fortsette til død eller tumorprogresjon. Reseksjonerte pasienter vil bli fulgt inntil død eller tilbakefall eller i minst tre år hvis ingen gjentakelse.

Data for pasienter som er mottakelige for reseksjonering og pasienter med ikke-lever/ikke-lever hilum-metastatisk sykdom vil bli hentet fra UNICORN-kohorten (en nasjonal kohortstudie i etablering, som vil inkludere alle kolangiokarsinompasienter uavhengig av behandling) som sammenligningsgrupper .

Samlet risiko-nytte konklusjon For den aktuelle pasientgruppen er det få, om noen, behandlingsalternativer igjen, og fordelene anses dermed å oppveie risikoen