HAI-флоксуридин или SIRT в сочетании с Gemox для пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой, не поддающейся резекции (TOMCAT) (TOMCAT)

Это параллельное (двойное) когортное исследование, целью которого является оценка эффективности и безопасности селективной внутренней лучевой терапии (SIRT) и инфузии печеночной артерии (HAI) с флоксуридином (FUDR) и дексаметазоном (DEX) в сочетании с современной системной химиотерапией. В исследовательские группы войдут пациенты с внутрипеченочной холангиокарциномой (ИГХ), не поддающейся хирургическому удалению.

Таким образом, для многих пациентов с ИГХ возможности эффективного лечения ограничены. Направленная на печень химиотерапия печеночных артерий, проводимая с помощью хирургически имплантированного насоса HAI, оценивалась в нескольких небольших сериях и, по-видимому, имела большую эффективность, чем только системная терапия. Хотя химиотерапия HAI используется преимущественно у пациентов с колоректальными метастазами в печени, она показала эффективность у пациентов с первичным раком печени. HAI-FUDR/DEX не одобрен в Норвегии (и в ЕС), но используется в текущих РКИ в Университетской больнице Осло для лечения метастазов колоректального рака в печень (CRLM) (Excalibur).

На основании характеристик опухоли и стадии опухоли, а также возможности пациента пройти лечение HAI-FUDR/DEX, мы разделим пациентов, которые не поддаются ранней резекции, но потенциально излечимы, на две группы поэтапного лечения: системные химиотерапия в сочетании с SIRT или HAI с FUDR/DEX. Если пациенту назначена SIRT, стандартное обследование проводится в Осло, а SIRT проводится в том же месте через 1–3 недели.

Методы трансартериального лечения. Если пациент попадает в HAI-FUDR/DEX, лапаротомия назначается в течение трех недель с момента включения. При лапаротомии прикорневые лимфатические узлы полностью очищают и выполняют холецистэктомию. Размещение помпы и катетера Tricumed IP2000V будет осуществляться в соответствии с текущей процедурой. Ожидается, что пациент останется в больничной палате в течение 3-6 дней после имплантации помпы. В течение этого времени они будут проходить стандартный контроль проходимости катетера и отсутствия каких-либо коллатералей, который проводится с помощью прямой ангиографии и изотопного сканирования через 3-5 дней после операции.

Помпа Tricumed IP2000V используется за пределами утвержденных показаний, и опыт ограничен другими клиническими испытаниями с использованием помпы HAI для введения FUDR. Насос Tricumed IP2000V представляет собой имплантируемый инфузионный насос с постоянным потоком, предназначенный для хранения и медленной внутрипеченочной доставки FUDR/DEX. Инфузионный насос имеет плавный радиус для повышения комфорта пациентов. Он содержит резервуар для жидкости в виде титанового сильфона, который находится под постоянным давлением н-бутана. Н-бутан находится в фазовом переходе между жидкостью и паром и при температуре тела 37 °C обеспечивает постоянное давление 2,5 бар. Температура тела пациента обеспечивает систему энергией. Эта система привода обеспечивает имплантируемый инфузионный насос неиссякаемым источником энергии. Таким образом, лекарственная терапия осуществляется по существу с постоянной скоростью в течение всего интервала дозаправки. Благодаря использованию газообразной рабочей среды перед имплантацией больше не требуется трудоемкий прогрев имплантируемого инфузионного насоса.

Хирургические осложнения, связанные с установкой помпы HAI, встречаются редко (<10%) и включают тромбоз печеночной артерии, инфекцию кармана помпы и артериальное кровотечение в месте установки артериального катетера. Перед первым введением HAI-FUDR/DEX проводят дополнительное ядерное медицинское сканирование с меченным технецием-99 макроагрегированным альбумином и КТ-ангиографию для подтверждения билобарной печеночной перфузии и исключения внепеченочной перфузии. Всего будет введено 5–10 мл контрастного вещества с незначительным влиянием на функцию почек, что является дополнительным к стандартному лечению. Токсичность HAI-химиотерапии включает язвенную болезнь и билиарный склероз, которых можно в значительной степени избежать с помощью визуализации перед лечением и мониторинга печеночных тестов и корректировки дозировки, если это необходимо. Системные побочные эффекты при химиотерапии HAI FUDR наблюдаются редко (<1%).

Инфузия печеночной артерии с флоксуридином и дексаметазоном (HAI-FUDR/DEX). Лечение будет проводиться 28-дневными циклами. Для инфузии печеночной артерии вводят 0,12 мг/кг флоксуридина вместе с 35 000 ЕД гепарина, 25 мг дексаметазона и физиологического раствора в количестве, достаточном для общего объема 35 мл. Его следует вводить в виде непрерывной инфузии в течение 14 дней через насос. Для пациентов, масса тела которых превышает идеальную более чем на 25%, фактическая доза флоксуридина рассчитывается с использованием веса, который усредняет фактический вес пациента и его идеальный вес. HAI-FUDR/DEX подается в первый день каждого цикла, а оставшийся FUDR в насосе опорожняется на 15-й день, а затем повторно заполняется 35 000 единиц гепарина в физиологическом растворе (qs. 35 мл) и настаивать в течение следующих 14 дней.

«Референтное значение» пациента определяется как значение, полученное в первый день последней дозы FUDR. Изменения в пределах референтного диапазона больничных значений не требуют корректировки дозы. Увеличение билирубина, щелочной фосфатазы или АСТ за пределами диапазона референтных значений больницы может потребовать изменения дозы FUDR. Чтобы определить, необходима ли в этих случаях модификация дозы FUDR, эталонное значение пациента сравнивается либо со значением, полученным в день опорожнения насоса (например, день 14) или значение, полученное в день планового наполнения насоса (напр. день 28), в зависимости от того, какое значение больше. Проценты, указанные в разделе «Доза FUDR», относятся к проценту от последней введенной дозы FUDR.

Если у пациента уровень общего билирубина превышает 50 мкмоль/л, насос следует опорожнить и поместить в насос 25 мг дексаметазона плюс 35 000 единиц гепарина и 35 мл физиологического раствора на 14 дней. Как только признаки токсичности исчезнут, дозу дексаметазона следует снижать с шагом 5 мг каждые 14 дней. Снижение дозы будет продолжаться, если уровень ферментов не увеличится. FUDR следует полностью прекратить, если только пациент не ответил ранее и нет признаков прогрессирования заболевания (повышение CEA, ухудшение КТ, ухудшение клинического статуса) во время прекращения терапии И билирубин вернулся к < 26 мкмоль/л. В этом случае FUDR можно возобновить следующим образом: используйте в помпе 25% последней дозы FUDR с дексаметазоном, гепарином и физиологическим раствором в течение 7 дней. Насос следует опорожнить через 7 дней, а пациентам дать 3-недельный период отдыха. Такое лечение и схему лечения следует продолжать до тех пор, пока уровень билирубина остается <26 мкмоль/л и значения ферментов печени не повышаются.

Боль в эпигастрии, не поддающаяся лечению пероральным блокатором Н2, может указывать на раздражение или язву гастродуоденальной зоны. Сильная боль должна стать поводом для проведения эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Сывороточную амилазу следует проверять наряду с обычным анализом крови (профиль скрининга, креатинин и общий анализ крови) у пациентов с болями в животе. Если документально подтверждена язва или гастродуоденит, терапию следует проводить в течение одного месяца, чтобы обеспечить заживление. Если боль в животе сильная, насос следует опорожнить от FUDR до тех пор, пока не будут получены результаты обследования.

Если врач считает, что пациент не может переносить системную терапию, ее можно приостановить на 1-2 недели. Если у пациента выявлены повышенные функциональные пробы печени, можно провести системную терапию и поместить в насос дексаметазон с физиологическим раствором гепарина по усмотрению главного исследователя.

Системную химиотерапию назначают в местной больнице пациента через несколько дней после повторного наполнения насоса (примерно на 2-3 и 16-17 дни каждого цикла, за исключением дня 3, цикла 1, если пациент будет получать HAI-FUDR/DEX). ). Онколог местной больницы определит тип и дозировку системной терапии пациента.

В 1-й и 15-й дни каждого цикла проводится краткое физическое обследование, определяется оценка ECOG, измеряются жизненно важные показатели, оцениваются нежелательные явления/нежелательные эффекты устройства и токсичности, а также берутся образцы крови для определения лабораторных показателей безопасности. Кроме того, в первый день измеряется вес в кг.

Селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT) Селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT) (также называемая трансартериальной радиоэмболизацией, TARE) одобрена в Норвегии, однако используется в ограниченной степени. Недавние исследования гепатоцеллюлярной карциномы показали важность персонализированной дозиметрии для получения высокой дозы облучения опухоли при одновременном ограничении дозы на окружающую ткань печени, что приводит к улучшению ответа и выживаемости (исследование Досферы). Вполне вероятно, что эти результаты могут быть применены также к холангиокарциноме. .

Радиоактивные частицы, меченные иттрием 90 (Y-90), избирательно вводятся в ветви печеночной артерии, питающие артерии опухоли (опухолей). Y-90 представляет собой β-излучатель с периодом полураспада 64 часа и проникновением в ткани 2–10 мм. Это позволяет получить высокую дозу облучения при поражении печени, ограничивая при этом системные побочные эффекты.

Фактическому лечению будет предшествовать процедура обследования, картирующая опухоль(и), а также анатомию и кровоток артерий. На основе распределения 99Tch-MAA, введенного в определенные питающие устройства на Spect-CT, любой шунт в легких будет количественно определен и план лечения будет разработан в тесном сотрудничестве со специалистами в области ядерной медицины и радиационной физики. Целью будет доза опухоли не менее 200 Гр, а ткань печени, подлежащая абляции, должна получить не менее 150 Гр. Доза на легкие не должна превышать 30 Гр, а на неопухолевую печень – ниже 40 Гр. В случае лучевой лобэктомии, когда лечат опухоли и одновременно стимулируют рост паренхимы печени, этот порог будет выше. Характеристики опухоли, такие как количество, размер и гиперваскулярность, влияют на доставку дозы.

При планировании дозы также необходимо учитывать основное заболевание печени.

SIRT будет проводиться в 1-й день цикла 1. Начало системной химиотерапии начнется не ранее, чем через две недели после SIRT, поэтому первая доза системной химиотерапии будет вводиться в 1-м цикле, на 15-й день, а затем каждые 2 недели после этого. Дексаметазон будет введен перед операцией. Пациентов, которые испытывают сильную тошноту после SIRT, можно лечить перорально. метилпреднизолон в течение одной недели после SIRT.

Пациенты, у которых наблюдается ответ (RECIST 1.1) на SIRT через 6 месяцев после начала лечения, а затем наблюдается рецидив или прогресс, который дает им право на SIRT в соответствии с критериями включения (см. выше), могут быть оценены на предмет повторного лечения SIRT.

КТ грудной клетки, брюшной полости и таза, образцы крови для оценки эффективности (CA 19-9 и CEA), а также опросники качества жизни: EORTC QLQ-C30 и EQ-5D-5L, будут браться каждые 8 ​​недель (день 1 нечетного числа). циклы).

Повторные оценки на предмет возможной резекции или модификации лечения будут проводиться каждые 8 ​​недель на региональных собраниях MDT.

Лечение будет продолжаться до смерти или прогрессирования опухоли. Пациентов, подвергшихся резекции, будут наблюдать до момента смерти или рецидива или, по крайней мере, в течение трех лет, если рецидива не будет.

Данные о пациентах, поддающихся предварительной резекции, и пациентах с метастатическим поражением непеченочных/непеченочных ворот печени будут получены из когорты UNICORN (национальное когортное исследование, находящееся в стадии разработки, в которое войдут все пациенты с холангиокарциномой независимо от лечения) в качестве групп сравнения. .

Общий вывод о соотношении риска и пользы. Для соответствующей группы пациентов остается мало вариантов лечения, если таковые имеются, и поэтому считается, что польза перевешивает риски.