HAI-Floxuridina, o SIRT, combinato con Gemox per pazienti con colangiocarcinoma intraepatico non suscettibile di resezione (TOMCAT) (TOMCAT)

Si tratta di uno studio di coorte parallelo (gemello) che mira a valutare l'efficacia e la sicurezza della radioterapia interna selettiva (SIRT) e dell'infusione dell'arteria epatica (HAI) con floxuridina (FUDR) e desametasone (DEX) in combinazione con la moderna chemioterapia sistemica. I gruppi di studio saranno costituiti da pazienti con colangiocarcinoma intraepatico (IHC) non suscettibili di resezione chirurgica.

Pertanto, per molti pazienti affetti da IHC, le opzioni terapeutiche efficaci sono limitate. La chemioterapia arteriosa epatica diretta al fegato erogata attraverso una pompa HAI impiantata chirurgicamente è stata valutata in diverse piccole serie e sembra avere una maggiore efficacia rispetto alla sola terapia sistemica. Sebbene utilizzata prevalentemente in pazienti con metastasi epatiche del colon-retto, la chemioterapia ICA ha dimostrato efficacia nei pazienti con cancro epatico primario. HAI-FUDR/DEX non è approvato in Norvegia (né nell'UE), ma è utilizzato in uno studio randomizzato in corso presso l'ospedale universitario di Oslo per il trattamento delle metastasi epatiche del cancro del colon-retto (CRLM) (Excalibur).

Sulla base delle caratteristiche del tumore e dello stadio del tumore, nonché della capacità del paziente di sottoporsi al trattamento HAI-FUDR/DEX, divideremo i pazienti che non sono suscettibili di resezione iniziale ma che sono potenzialmente curabili, in due gruppi di trattamento con stadiazione inferiore: sistemico chemioterapia in combinazione con SIRT o HAI con FUDR/DEX. Se assegnato alla SIRT, un accertamento standard viene eseguito a Oslo, con la SIRT eseguita nello stesso sito 1-3 settimane dopo.

Modalità di trattamento transarterioso Se assegnato a HAI-FUDR/DEX, è programmata una laparotomia entro tre settimane dall'inclusione. Dopo la laparotomia, i linfonodi ilari vengono completamente rimossi e viene eseguita la colecistectomia. Il posizionamento della pompa e del catetere Tricumed IP2000V avverrà secondo la routine attuale. Si prevede che il paziente rimanga nel reparto ospedaliero per 3-6 giorni dopo l'impianto della pompa. Durante questo periodo verranno sottoposti a un controllo standard della pervietà del catetere e dell'assenza di eventuali collaterali che viene eseguito mediante angiografia diretta e scansione isotopica 3-5 giorni dopo l'intervento.

La pompa Tricumed IP2000V viene utilizzata al di fuori delle indicazioni approvate e l’esperienza è limitata ad altri studi clinici che utilizzano la pompa HAI per la somministrazione di FUDR. La pompa Tricumed IP2000V è una pompa per infusione impiantabile a flusso costante destinata a conservare e somministrare lentamente FUDR/DEX a livello intraepatico. La pompa per infusione è sagomata con raggio liscio per aumentare il comfort dei pazienti. Contiene un serbatoio del fluido sotto forma di un soffietto in titanio pressurizzato da n-butano a pressione costante. L'n-butano è in fase di cambiamento tra liquido e vapore e alla temperatura corporea di 37°C fornisce una pressione costante di 2,5 bar. La temperatura corporea del paziente fornisce energia al sistema. Questo sistema di azionamento fornisce alla pompa per infusione impiantabile una fonte di energia inesauribile. La terapia farmacologica viene quindi erogata con una velocità sostanzialmente costante durante tutto l'intervallo di ricarica. Grazie all'uso di un mezzo di azionamento gassoso, non è più necessario un faticoso riscaldamento della pompa di infusione impiantabile prima dell'impianto.

Le complicanze chirurgiche correlate al posizionamento della pompa ICA sono rare (<10%), ma includono trombosi dell'arteria epatica, infezione della tasca della pompa ed emorragia arteriosa nel sito di inserimento del catetere arterioso. Prima della prima somministrazione di HAI-FUDR/DEX vengono eseguite un'ulteriore scansione medicinale nucleare con albumina macroaggregata marcata con tecnezio-99 e un'angio-TC per confermare la perfusione epatica bilobare ed escludere la perfusione extraepatica. Verrà infuso un totale di 5-10 ml di mezzo di contrasto, con un effetto trascurabile sulla funzionalità renale, che è aggiuntivo allo standard di cura. Le tossicità della chemioterapia ICA includono l'ulcera e la sclerosi biliare, che possono entrambe essere ampiamente evitate mediante l'imaging prima del trattamento e il monitoraggio dei test epatici e l'aggiustamento dei dosaggi, se necessario. Gli effetti collaterali sistemici con la chemioterapia ICA del FUDR sono rari (<1%).

Infusione dell'arteria epatica con floxuridina e desametasone (HAI-FUDR/DEX) Il trattamento sarà fornito in cicli di 28 giorni. L'infusione nell'arteria epatica viene dosata con 0,12 mg/kg di floxuridina insieme a 35.000 U di eparina, 25 mg di desametasone e una quantità di soluzione fisiologica sufficiente per un volume totale di 35 ml. Questo deve essere somministrato come infusione continua per 14 giorni attraverso la pompa. Per i pazienti che superano di oltre il 25% il peso corporeo ideale, la dose effettiva di floxuridina viene calcolata utilizzando un peso che rappresenta la media del peso effettivo del paziente e del suo peso ideale. HAI-FUDR/DEX viene fornito il Giorno 1 di ogni ciclo e il FUDR rimanente nella pompa viene svuotato il Giorno 15 e quindi riempito nuovamente con 35.000 unità di eparina in soluzione salina normale (q.s. 35 ml) e infuso nei successivi 14 giorni.

Il "valore di riferimento" del paziente è definito come il valore ottenuto il primo giorno della dose FUDR più recente. Le variazioni all’interno dell’intervallo dei valori di riferimento ospedalieri non richiedono alcun aggiustamento della dose. Gli aumenti di bilirubina, fosfatasi alcalina o AST al di fuori dell’intervallo dei valori di riferimento ospedalieri possono richiedere una modifica della dose FUDR. Per determinare se in questi casi è necessaria una modifica della dose FUDR, il valore di riferimento del paziente viene confrontato con il valore ottenuto il giorno in cui la pompa è stata svuotata (ad es. giorno 14) oppure il valore ottenuto il giorno del previsto riempimento della pompa (es. giorno 28), a seconda di quale sia il più alto. Le percentuali elencate sotto Dose FUDR si riferiscono alla percentuale dell'ultima dose di FUDR somministrata.

Se il paziente sviluppa una bilirubina totale > 50 μmol/L, la pompa deve essere svuotata e devono essere inseriti nella pompa 25 mg di desametasone più 35.000 unità di eparina e 35 ml di soluzione salina per 14 giorni. Una volta che non vi è più evidenza di tossicità, la dose di desametasone deve essere ridotta gradualmente con incrementi di 5 mg ogni 14 giorni. La riduzione continuerà a meno che gli enzimi non aumentino. La FUDR deve essere interrotta definitivamente a meno che il paziente non abbia risposto in precedenza e vi sia evidenza di progressione della malattia (aumento del CEA, peggioramento della TC, peggioramento dello stato clinico) mentre la terapia è interrotta E la bilirubina è tornata a < 26 μmol/L. In questo caso, il FUDR può essere riavviato come segue: utilizzare il 25% dell'ultima dose FUDR somministrata con desametasone, eparina e soluzione salina nella pompa per 7 giorni. La pompa deve essere svuotata dopo 7 giorni e i pazienti devono essere sottoposti a un periodo di riposo di 3 settimane. Questo trattamento e lo schema terapeutico devono continuare finché la bilirubina rimane < 26 μmol/L e i valori degli enzimi epatici non aumentano.

Il dolore epigastrico che non risponde all'uso orale di H2 bloccanti è indicativo di irritazione o ulcera gastroduodenale. Il dolore severo dovrebbe richiedere un'indagine con un'endoscopia del tratto gastrointestinale superiore. L'amilasi sierica deve essere controllata insieme agli esami del sangue di routine (profilo di screening, creatinina ed emocromo) nei pazienti con dolore addominale. Se si documenta un'ulcera o una gastroduodenite, la terapia va sospesa per un mese per consentire la guarigione. Se il dolore addominale è grave, la pompa deve essere svuotata del FUDR fino a quando non saranno disponibili i risultati dell'analisi.

Se il medico ritiene che il paziente non possa tollerare la terapia sistemica, questa può essere sospesa per 1-2 settimane. Se il paziente presenta valori elevati dei test di funzionalità epatica, è possibile sospendere la terapia sistemica e inserire desametasone nella pompa con eparina salina a discrezione dello sperimentatore principale.

La chemioterapia sistemica viene somministrata presso l'ospedale locale del paziente alcuni giorni dopo il riempimento della pompa (approssimativamente al giorno 2-3 e 16-17 di ciascun ciclo, ad eccezione del giorno 3, ciclo 1, se il paziente riceverà HAI-FUDR/DEX ). L'oncologo dell'ospedale locale del paziente deciderà il tipo e il dosaggio della terapia sistemica del paziente.

Al giorno 1 e al giorno 15 di ciascun ciclo viene condotto un breve esame fisico, viene ottenuto il punteggio ECOG, vengono misurati i segni vitali, vengono effettuati eventi avversi/effetti avversi del dispositivo e valutazioni della tossicità e vengono prelevati campioni di sangue per le variabili di laboratorio di sicurezza. Inoltre, il peso in kg viene misurato al giorno 1.

Radioterapia interna selettiva (SIRT) La radioterapia interna selettiva (SIRT) (chiamata anche radioembolizzazione transarteriosa, TARE) è approvata in Norvegia, tuttavia, utilizzata in misura limitata. Recenti ricerche sul carcinoma epatocellulare hanno dimostrato l'importanza della dosimetria personalizzata per ottenere un'elevata dose di radiazioni tumorali, limitando la dose al tessuto epatico circostante, ottenendo una migliore risposta e sopravvivenza (studio Dosisphere), è probabile che questi risultati possano essere applicati anche al colangiocarcinoma .

Le particelle radioattive marcate con ittrio 90 (Y-90) vengono iniettate selettivamente nei rami dell'arteria epatica che alimentano le arterie del tumore(i). Y-90 è un emettitore β con un'emivita di 64 ore e una penetrazione nei tessuti di 2-10 mm. Ciò consente un’elevata dose di radiazioni nella lesione epatica limitando gli effetti collaterali sistemici.

Il trattamento vero e proprio sarà preceduto da una procedura di analisi del tumore(i), dell'anatomia e del flusso arterioso. Sulla base della distribuzione di 99Tch-MAA iniettato negli alimentatori designati su Spect-CT, verrà quantificato l'eventuale shunt polmonare e stabilito un piano di trattamento in stretta collaborazione con specialisti in medicina nucleare e fisici delle radiazioni. L'obiettivo sarà una dose tumorale di almeno 200 Gy, il tessuto epatico da ablare dovrebbe ricevere almeno 150 Gy. La dose al polmone non può superare i 30 Gy, mentre la dose al fegato non tumorale deve essere mantenuta al di sotto di 40 Gy. Nel contesto della lobectomia con radiazioni, che tratta i tumori stimolando allo stesso tempo la crescita del parenchima epatico, questa soglia sarà più alta. Le caratteristiche del tumore come numero, dimensione e ipervascolarizzazione influenzano tutte la somministrazione della dose.

Anche la malattia epatica sottostante dovrà essere presa in considerazione durante la pianificazione della dose.

La SIRT verrà somministrata al Giorno 1 del Ciclo 1. L'inizio della chemioterapia sistemica non avrà luogo fino a due settimane dopo la SIRT, pertanto la prima dose di chemioterapia sistemica verrà somministrata al Ciclo 1, Giorno 15, e successivamente ogni 2 settimane. Il desametasone verrà fornito prima dell'intervento. I pazienti che manifestano nausea significativa in seguito alla SIRT possono essere trattati con p.o. metilprednisolone fino ad una settimana dopo la SIRT.

I pazienti che hanno risposto (RECIST 1.1) alla SIRT a 6 mesi dall'inizio del trattamento e poi recidivano o progrediscono in modo tale da renderli idonei alla SIRT secondo i criteri di inclusione (vedere sopra), possono essere valutati per un nuovo trattamento con SIRT.

CT del torace, dell'addome e della pelvi, campioni di sangue per la valutazione dell'efficacia (CA 19-9 e CEA) e questionari sulla qualità della vita: EORTC QLQ-C30 e EQ-5D-5L, verranno prelevati ogni 8 settimane (giorno 1 dei test con numero dispari cicli).

Rivalutazioni per una possibile resezione o modifica del trattamento verranno eseguite ogni 8 settimane durante le riunioni regionali del MDT.

Il trattamento continuerà fino alla morte o alla progressione del tumore. I pazienti resecati verranno seguiti fino alla morte o alla recidiva o almeno per tre anni in assenza di recidiva.

I dati per i pazienti suscettibili di resezione anticipata e i pazienti con malattia metastatica non epatica/non epatica dell'ilo saranno recuperati dalla coorte UNICORN (uno studio di coorte nazionale in corso, che includerà tutti i pazienti con colangiocarcinoma indipendentemente dal trattamento) come gruppi di confronto .

Conclusione complessiva sul rapporto rischio-beneficio Per il gruppo di pazienti applicabile rimangono poche, se non nessuna, opzioni terapeutiche e si ritiene quindi che i benefici superino i rischi