절제가 불가능한 간내 담관암종(TOMCAT) 환자를 위한 HAI-플록수리딘 또는 SIRT와 Gemox 병용 (TOMCAT)

이것은 현대 전신 화학요법과 플록수리딘(FUDR) 및 덱사메타손(DEX)을 병용한 선택적 내부 방사선 요법(SIRT) 및 간동맥 주입(HAI)의 효능과 안전성을 평가하는 것을 목표로 하는 병행(쌍둥이) 코호트 연구입니다. 연구 그룹은 수술적 절제가 불가능한 간내 담관암종(IHC) 환자로 구성됩니다.

따라서 많은 IHC 환자의 경우 효과적인 치료 옵션이 제한됩니다. 외과적으로 이식된 HAI 펌프를 통해 전달되는 간 지향 간동맥 화학요법은 여러 소규모 시리즈로 평가되었으며 전신 요법 단독보다 효능이 더 큰 것으로 보입니다. HAI 화학요법은 주로 간 대장암 환자에게 사용되었지만 원발성 간암 환자에게 효능을 보였습니다. HAI-FUDR/DEX는 노르웨이(또는 EU)에서는 승인되지 않았지만 대장암 간 전이(CRLM) 치료를 위해 오슬로 대학 병원에서 진행 중인 RCT(Excalibur)에 사용됩니다.

종양 특성과 종양 단계, 그리고 HAI-FUDR/DEX 치료를 받을 수 있는 환자의 능력을 기반으로, 우리는 선행 절제술을 받을 수는 없지만 잠재적으로 치료가 가능한 환자를 두 개의 하향 단계 치료 그룹으로 나눌 것입니다: 전신 FUDR/DEX와 함께 SIRT 또는 HAI와 결합된 화학요법. SIRT에 배정된 경우 표준 정밀 검사는 오슬로에서 수행되며 SIRT는 1~3주 후에 동일한 현장에서 수행됩니다.

경동맥 치료 방식 HAI-FUDR/DEX에 할당된 경우 개복술은 포함 후 3주 이내에 예정됩니다. 개복술 시 폐문 림프절이 완전히 제거되고 담낭절제술이 시행됩니다. Tricumed IP2000V 펌프와 카테터의 배치는 현재 루틴에 따릅니다. 환자는 펌프를 이식한 후 3~6일 동안 병원 병동에 머물 것으로 예상됩니다. 이 기간 동안 수술 후 3~5일 동안 직접 혈관 조영술과 동위원소 스캐닝을 통해 카테터 개통성 및 부수적인 부분이 없는지에 대한 표준 제어를 받게 됩니다.

Tricumed IP2000V 펌프는 승인된 적응증 밖에서 사용되며, FUDR 투여를 위해 HAI 펌프를 사용한 다른 임상 시험으로 경험이 제한됩니다. Tricumed IP2000V 펌프는 FUDR/DEX를 간내로 저장하고 천천히 전달하기 위한 정유량 이식형 주입 펌프입니다. 주입 펌프는 환자의 편안함을 높이기 위해 부드러운 반경으로 윤곽이 잡혀 있습니다. 여기에는 일정한 압력에서 n-부탄에 의해 가압되는 티타늄 벨로우즈 형태의 유체 저장소가 포함되어 있습니다. n-부탄은 액체와 증기 사이에서 상 변화를 일으키며 체온 37°C에서 2.5bar의 일정한 압력을 제공합니다. 환자의 체온은 시스템에 에너지를 공급합니다. 이 구동 시스템은 이식형 주입 펌프에 무한한 에너지원을 제공합니다. 따라서 약물 요법은 전체 리필 간격에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도로 전달됩니다. 기체 구동 매체를 사용하면 이식 전에 이식형 주입 펌프를 힘들게 예열할 필요가 더 이상 없습니다.

HAI 펌프 배치와 관련된 수술 합병증은 흔하지 않지만(<10%) 간동맥 혈전증, 펌프 포켓 감염 및 동맥 카테터 삽입 부위의 동맥 출혈을 포함합니다. HAI-FUDR/DEX를 처음 투여하기 전에 담즙성 간 관류를 확인하고 간외 관류를 배제하기 위해 추가로 테크네튬-99 라벨이 붙은 거대 응집 알부민 핵의학 스캔과 CT 혈관 조영술을 실시합니다. 총 5-10ml의 조영제가 주입되며 신장 기능에 미치는 영향은 미미하며 표준 치료에 추가됩니다. HAI 화학요법 독성에는 궤양 질환과 담도 경화증이 포함되며, 이는 치료 전 영상 촬영, 간 검사 모니터링, 필요한 경우 복용량 조정을 통해 대부분 피할 수 있습니다. FUDR의 HAI 화학요법으로 인한 전신 부작용은 드뭅니다(<1%).

플록수리딘과 덱사메타손(HAI-FUDR/DEX)을 이용한 간동맥 주입 치료는 28일 주기로 제공됩니다. 간동맥 주입에는 헤파린 35,000U, 덱사메타손 25mg 및 전체 용량 35ml에 충분한 생리식염수와 함께 0.12mg/kg의 플록수리딘을 투여합니다. 이는 펌프를 통해 14일 동안 지속적으로 주입됩니다. 이상적인 체중보다 25% 이상 높은 환자의 경우, 플록수리딘의 실제 복용량은 환자의 실제 체중과 이상적인 체중을 평균한 체중을 사용하여 계산됩니다. HAI-FUDR/DEX는 각 주기의 1일차에 제공되며 펌프에 남아 있는 FUDR은 15일차에 비운 다음 일반 식염수(q.s. 35ml)을 투여하고 다음 14일 동안 주입합니다.

환자의 "참조 값"은 가장 최근 FUDR 용량의 첫 번째 날에 얻은 값으로 정의됩니다. 병원 기준값 범위 내의 변화로 인해 용량 조정이 필요하지 않습니다. 빌리루빈, 알칼리성 포스파타제 또는 AST가 병원 기준치 범위를 벗어나 증가하면 FUDR 용량 조정이 필요할 수 있습니다. 이러한 경우 FUDR 용량 조정이 필요한지 결정하기 위해 환자 참고 값을 펌프를 비운 날 얻은 값(예: 14일) 또는 계획된 펌프 충전일에 얻은 값(예: 28일) 중 더 높은 쪽. FUDR 용량 아래에 나열된 백분율은 투여된 FUDR의 마지막 용량의 백분율을 나타냅니다.

환자의 총 빌리루빈 수치가 50 μmol/L를 초과하면 펌프를 비우고 14일 동안 덱사메타손 25 mg, 헤파린 35,000 단위 및 식염수 35 ml를 펌프에 넣어야 합니다. 더 이상 독성의 증거가 없으면 덱사메타손 용량을 14일마다 5mg씩 줄여야 합니다. 효소가 증가하지 않는 한 테이퍼링은 계속됩니다. 환자가 이전에 반응을 보이고 치료를 중단하는 동안 질병 진행(CEA 증가, CT 스캔 악화, 임상 상태 악화)의 증거가 없고 빌리루빈이 < 26 μmol/L로 회복되지 않는 한 FUDR을 영구적으로 중단해야 합니다. 이 경우 FUDR은 다음과 같이 다시 시작할 수 있습니다. 덱사메타손, 헤파린 및 식염수와 함께 마지막 FUDR 용량의 25%를 펌프에 7일 동안 사용합니다. 7일 후에는 펌프를 비워야 하며, 환자에게 3주간의 휴식 기간을 주어야 합니다. 이 치료 및 치료 일정은 빌리루빈이 < 26μmol/L로 유지되고 간 효소 수치가 증가하지 않는 한 계속되어야 합니다.

경구용 H2 차단제 사용에 반응하지 않는 상복부 통증은 위십이지장 자극이나 궤양을 암시합니다. 심한 통증이 있는 경우 상부 위장관 내시경 검사를 받아야 합니다. 복통 환자의 경우 정기적인 혈액검사(선별검사 프로필, 크레아티닌, CBC)와 함께 혈청 아밀라아제를 검사해야 합니다. 궤양이나 위십이지장염이 기록된 경우 치료를 위해 한 달 동안 치료를 유지해야 합니다. 복통이 심할 경우 정밀검사 결과가 나올 때까지 펌프에서 FUDR을 비워야 합니다.

의사가 환자가 전신 요법을 견딜 수 없다고 판단하면 1~2주 동안 보류할 수 있습니다. 환자의 간 기능 검사가 상승한 경우, 전신 요법을 실시할 수 있으며 주 연구자의 재량에 따라 덱사메타손을 헤파린 식염수와 함께 펌프에 넣을 수 있습니다.

전신 화학요법은 펌프 재충전 후 며칠 동안(환자가 HAI-FUDR/DEX를 투여받는 경우 3일, 1주기를 제외하고 각 주기의 대략 2~3일 및 16~17일에) 환자의 지역 병원에서 투여됩니다. ). 환자 지역 병원의 종양 전문의는 환자의 전신 요법의 유형과 복용량을 결정합니다.

각 주기의 1일과 15일에 간단한 신체 검사를 실시하고, ECOG 점수를 획득하고, 활력 징후를 측정하고, 부작용/부작용 장치 효과 및 독성 평가를 실시하고, 안전 실험실 변수에 대한 혈액 샘플링을 실시합니다. 또한, 체중(kg)은 1일차에 측정됩니다.

선택적 내부 방사선 치료(SIRT) 선택적 내부 방사선 치료(SIRT)(경동맥 방사선 색전술, TARE라고도 함)는 노르웨이에서 승인되었지만 제한된 정도로 사용됩니다. 간세포암종에 대한 최근 연구에서는 주변 간 조직에 대한 선량을 제한하면서 반응 및 생존율을 향상시키면서 높은 종양 방사선량을 얻기 위한 개인별 맞춤 선량 측정의 중요성이 나타났습니다(Dosisphere 연구). 이러한 결과는 담관암에도 적용될 수 있을 것 같습니다. .

방사성 이트륨 90(Y-90) 표지 입자는 종양의 동맥에 영양을 공급하는 간동맥 가지에 선택적으로 주입됩니다. Y-90은 반감기가 64시간이고 조직 침투력이 2~10mm인 β-방출체입니다. 이는 전신 부작용을 제한하면서 간 병변에 높은 방사선량을 허용합니다.

실제 치료는 종양, 동맥 해부학 및 흐름을 매핑하는 정밀 검사 절차가 선행됩니다. Spect-CT의 지정된 피더에 주입된 99Tch-MAA의 분포를 기반으로 모든 폐 션트를 정량화하고 핵의학 전문가 및 방사선 물리학자와 긴밀한 협력을 통해 치료 계획을 수립합니다. 목표는 최소 200 Gy의 종양 선량이며, 절제할 간 조직은 최소 150 Gy를 받아야 합니다. 폐에 대한 선량은 30 Gy를 초과할 수 없으며, 비종양 간에 대한 선량은 40 Gy 미만으로 유지되어야 합니다. 종양을 치료하는 동시에 간 실질 성장을 자극하는 방사선 폐엽절제술의 경우 이 역치는 더 높아질 것입니다. 수, 크기 및 혈관과다증과 같은 종양 특성은 모두 용량 전달에 영향을 미칩니다.

또한 용량 계획 시 기저의 간 질환도 고려해야 합니다.

SIRT는 1주기의 1일차에 실시됩니다. 전신 화학요법은 SIRT 후 2주가 지나야 시작됩니다. 따라서 전신 화학요법의 첫 번째 용량은 1주기, 15일차에 실시하고 그 이후에는 2주마다 실시합니다. 덱사메타손은 수술 전에 제공됩니다. SIRT 이후 상당한 메스꺼움을 경험하는 환자는 p.o.로 치료할 수 있습니다. SIRT 후 최대 1주일 동안 메틸프레드니솔론.

치료 시작 후 6개월에 SIRT에 반응(RECIST 1.1)을 보인 후 포함 기준(위 참조)에 따라 SIRT에 적격하게 되는 방식으로 재발하거나 진행되는 환자는 SIRT를 통한 재치료에 대해 평가될 수 있습니다.

CT 흉부, 복부 및 골반, 유효성 평가를 위한 혈액 샘플(CA 19-9 및 CEA) 및 삶의 질 설문지: EORTC QLQ-C30 및 EQ-5D-5L을 8주마다 채취합니다(홀수 1일차). 주기).

가능한 절제 또는 치료 수정에 대한 재평가는 8주마다 지역 MDT 회의에서 수행됩니다.

치료는 사망하거나 종양이 진행될 때까지 계속됩니다. 절제된 환자는 사망 또는 재발할 때까지 또는 재발이 없는 경우 최소 3년 동안 추적 관찰됩니다.

선행 절제가 가능한 환자와 비간/비간 문 전이성 질환 환자에 대한 데이터는 UNICORN 코호트(치료와 무관하게 모든 담관암종 환자를 포함하는 확립된 국가 코호트 연구)에서 비교 그룹으로 검색됩니다. .

전반적인 위험-이익 결론 해당 환자 그룹에 대해서는 치료 옵션이 거의 남아 있지 않으며 따라서 이익이 위험보다 더 큰 것으로 간주됩니다.