HAI-Floxuridin oder SIRT in Kombination mit Gemox für Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom, das nicht reseziert werden kann (TOMCAT) (TOMCAT)

Hierbei handelt es sich um eine parallele (Zwillings-)Kohortenstudie mit dem Ziel, die Wirksamkeit und Sicherheit der selektiven internen Strahlentherapie (SIRT) und der Leberarterieninfusion (HAI) mit Floxuridin (FUDR) und Dexamethason (DEX) in Kombination mit moderner systemischer Chemotherapie zu bewerten. Die Studiengruppen bestehen aus Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom (IHC), das einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich ist.

Daher sind für viele Patienten mit IHC die wirksamen Behandlungsmöglichkeiten begrenzt. Die über eine chirurgisch implantierte HAI-Pumpe verabreichte, auf die Leber gerichtete Chemotherapie der Leberarterien wurde in mehreren kleinen Serien evaluiert und scheint eine größere Wirksamkeit zu haben als die alleinige systemische Therapie. Obwohl die HAI-Chemotherapie überwiegend bei Patienten mit kolorektalen Metastasen in der Leber angewendet wird, hat sie sich bei Patienten mit primärem Leberkrebs als wirksam erwiesen. HAI-FUDR/DEX ist in Norwegen (und auch in der EU) nicht zugelassen, wird jedoch in einer laufenden RCT am Universitätsklinikum Oslo zur Behandlung von Lebermetastasen bei Darmkrebs (CRLM) (Excalibur) eingesetzt.

Basierend auf den Tumoreigenschaften und dem Tumorstadium sowie der Fähigkeit des Patienten, sich einer HAI-FUDR/DEX-Behandlung zu unterziehen, werden wir Patienten, bei denen eine Vorabresektion nicht möglich, aber potenziell heilbar ist, in zwei Down-Staging-Behandlungsgruppen einteilen: systemisch Chemotherapie in Kombination mit SIRT oder HAI mit FUDR/DEX. Bei Zuweisung zum SIRT wird eine Standarduntersuchung in Oslo durchgeführt, wobei der SIRT 1–3 Wochen später am selben Ort durchgeführt wird.

Transarterielle Behandlungsmodalitäten Bei Zuordnung zu HAI-FUDR/DEX ist innerhalb von drei Wochen nach Aufnahme eine Laparotomie geplant. Bei der Laparotomie werden die Hiluslymphknoten vollständig gereinigt und eine Cholezystektomie durchgeführt. Die Platzierung der Tricumed IP2000V-Pumpe und des Katheters erfolgt gemäß der aktuellen Routine. Es wird erwartet, dass der Patient nach der Implantation der Pumpe 3–6 Tage auf der Krankenstation bleibt. Während dieser Zeit werden sie einer Standardkontrolle der Katheterdurchgängigkeit und des Fehlens jeglicher Sicherheiten unterzogen, die 3–5 Tage nach der Operation durch direkte Angiographie und Isotopenscanning durchgeführt wird.

Die Tricumed IP2000V-Pumpe wird außerhalb ihrer zugelassenen Indikation verwendet und die Erfahrung beschränkt sich auf andere klinische Studien, in denen die HAI-Pumpe zur Verabreichung von FUDR verwendet wurde. Die Tricumed IP2000V-Pumpe ist eine implantierbare Infusionspumpe mit konstantem Durchfluss, die dazu dient, FUDR/DEX intrahepatisch zu speichern und langsam abzugeben. Die Infusionspumpe ist mit einem glatten Radius konturiert, um den Komfort für die Patienten zu erhöhen. Es enthält ein Flüssigkeitsreservoir in Form eines Titanbalgs, der mit n-Butan bei konstantem Druck beaufschlagt wird. Das n-Butan befindet sich im Phasenwechsel zwischen einer Flüssigkeit und einem Dampf und sorgt bei einer Körpertemperatur von 37 °C für einen konstanten Druck von 2,5 bar. Die Körpertemperatur des Patienten versorgt das System mit Energie. Dieses Antriebssystem versorgt die implantierbare Infusionspumpe mit einer unerschöpflichen Energiequelle. Die Arzneimitteltherapie wird daher über das gesamte Nachfüllintervall mit einer im Wesentlichen konstanten Rate verabreicht. Durch die Verwendung eines gasförmigen Antriebsmediums ist ein aufwändiges Aufwärmen der implantierbaren Infusionspumpe vor der Implantation nicht mehr erforderlich.

Chirurgische Komplikationen im Zusammenhang mit der Platzierung der HAI-Pumpe sind selten (<10 %), umfassen jedoch Leberarterienthrombose, Pumpentascheninfektion und arterielle Blutung an der Einführstelle des arteriellen Katheters. Vor der ersten Verabreichung von HAI-FUDR/DEX werden zusätzlich ein nuklearmedizinischer Scan mit Technetium-99-markiertem makroaggregiertem Albumin und eine CT-Angiographie durchgeführt, um die bilobäre Leberperfusion zu bestätigen und eine extrahepatische Perfusion auszuschließen. Es werden insgesamt 5–10 ml Kontrastmittel infundiert, wobei die Auswirkung auf die Nierenfunktion vernachlässigbar ist und zusätzlich zur Standardbehandlung erfolgt. Zu den Toxizitäten der HAI-Chemotherapie gehören Ulkuskrankheiten und Gallensklerose, die beide durch Bildgebung vor der Behandlung und die Überwachung von Lebertests und gegebenenfalls Dosisanpassungen weitgehend vermieden werden können. Systemische Nebenwirkungen bei der HAI-Chemotherapie von FUDR sind selten (<1 %).

Hepatische Arterieninfusion mit Floxuridin und Dexamethason (HAI-FUDR/DEX) Die Behandlung erfolgt in 28-Tage-Zyklen. Die Hepatic Artery-Infusion wird mit 0,12 mg/kg Floxuridin zusammen mit 35.000 U Heparin, 25 mg Dexamethason und ausreichend normaler Kochsalzlösung für ein Gesamtvolumen von 35 ml dosiert. Diese soll als 14-tägige Dauerinfusion über die Pumpe verabreicht werden. Bei Patienten, deren Körpergewicht mehr als 25 % über dem Idealgewicht liegt, wird die tatsächliche Floxuridin-Dosis anhand eines Gewichts berechnet, das den Mittelwert aus dem tatsächlichen Gewicht des Patienten und seinem Idealgewicht bildet. HAI-FUDR/DEX wird am ersten Tag jedes Zyklus bereitgestellt, und das verbleibende FUDR in der Pumpe wird am 15. Tag geleert und dann mit 35.000 Einheiten Heparin in normaler Kochsalzlösung (q.s.) wieder aufgefüllt. 35 ml) und über die nächsten 14 Tage infundiert.

Der „Referenzwert“ des Patienten ist definiert als der Wert, der am ersten Tag der letzten FUDR-Dosis ermittelt wurde. Schwankungen innerhalb des Krankenhaus-Referenzwertbereichs dürfen keine Dosisanpassungen nach sich ziehen. Bilirubin-, alkalische Phosphatase- oder AST-Anstiege außerhalb des Krankenhaus-Referenzwertbereichs können eine Anpassung der FUDR-Dosis erforderlich machen. Um festzustellen, ob in diesen Fällen eine Änderung der FUDR-Dosis erforderlich ist, wird der Referenzwert des Patienten entweder mit dem Wert verglichen, der am Tag der Entleerung der Pumpe ermittelt wurde (z. B. Tag 14) oder der am Tag der geplanten Pumpenbefüllung ermittelte Wert (z.B. Tag 28), je nachdem, welcher Wert höher ist. Die unter „FUDR-Dosis“ aufgeführten Prozentsätze beziehen sich auf den Prozentsatz der zuletzt verabreichten FUDR-Dosis.

Wenn der Patient einen Gesamtbilirubinwert von > 50 μmol/l entwickelt, sollte die Pumpe geleert und 25 mg Dexamethason plus 35.000 Einheiten Heparin und 35 ml Kochsalzlösung 14 Tage lang in die Pumpe gegeben werden. Sobald keine Anzeichen einer Toxizität mehr vorliegen, sollte die Dexamethason-Dosis alle 14 Tage in Schritten von 5 mg reduziert werden. Die Verjüngung wird fortgesetzt, sofern die Enzyme nicht ansteigen. FUDR sollte dauerhaft abgesetzt werden, es sei denn, der Patient hat zuvor darauf reagiert und es gibt Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit (erhöhte CEA, Verschlechterung des CT-Scans, Verschlechterung des klinischen Status) während der Therapiepause UND der Bilirubinwert ist auf < 26 μmol/l zurückgekehrt. In diesem Fall kann FUDR wie folgt neu gestartet werden: Verwenden Sie 7 Tage lang 25 % der letzten FUDR-Dosis, die mit Dexamethason, Heparin und Kochsalzlösung in der Pumpe verabreicht wurde. Die Pumpe sollte nach 7 Tagen entleert werden und den Patienten eine 3-wöchige Ruhezeit eingeräumt werden. Diese Behandlung und dieser Behandlungsplan sollten fortgesetzt werden, solange der Bilirubinwert < 26 μmol/L bleibt und die Leberenzymwerte nicht ansteigen.

Epigastrische Schmerzen, die nicht auf die Einnahme von oralen H2-Blockern ansprechen, deuten auf eine gastroduodenale Reizung oder ein Geschwür hin. Bei starken Schmerzen sollte eine Abklärung mit einer Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts erfolgen. Bei Patienten mit Bauchschmerzen sollte die Serumamylase zusammen mit dem Routineblut (Screening-Profil, Kreatinin und Blutbild) überprüft werden. Wenn ein Geschwür oder eine Gastroduodenitis dokumentiert ist, sollte die Therapie einen Monat lang unterbrochen werden, um eine Heilung zu ermöglichen. Bei starken Bauchschmerzen sollte das FUDR aus der Pumpe entleert werden, bis Ergebnisse der Untersuchung vorliegen.

Wenn der Arzt der Meinung ist, dass der Patient die systemische Therapie nicht verträgt, kann sie für 1–2 Wochen ausgesetzt werden. Wenn der Patient erhöhte Leberfunktionstests aufweist, kann nach Ermessen des Hauptprüfarztes eine systemische Therapie durchgeführt und Dexamethason mit Heparin-Kochsalzlösung in die Pumpe gegeben werden.

Die systemische Chemotherapie wird im örtlichen Krankenhaus des Patienten einige Tage nach dem Wiederauffüllen der Pumpe verabreicht (ungefähr am 2.–3. und 16.–17. Tag jedes Zyklus, mit Ausnahme von Tag 3, Zyklus 1, wenn der Patient HAI-FUDR/DEX erhält). ). Der Onkologe im örtlichen Krankenhaus des Patienten entscheidet über die Art und Dosierung der systemischen Therapie des Patienten.

An Tag 1 und Tag 15 jedes Zyklus wird eine kurze körperliche Untersuchung durchgeführt, ein ECOG-Score ermittelt, Vitalfunktionen gemessen, unerwünschte Ereignisse/nebenwirkungen des Geräts und Toxizitätsbewertungen durchgeführt und Blutproben für Sicherheitslaborvariablen entnommen. Zusätzlich wird das Gewicht in kg am ersten Tag gemessen.

Selektive interne Strahlentherapie (SIRT) Die selektive interne Strahlentherapie (SIRT) (auch transarterielle Radioembolisation, TARE genannt) ist in Norwegen zugelassen, wird jedoch in begrenztem Umfang angewendet. Jüngste Untersuchungen zum hepatozellulären Karzinom haben gezeigt, wie wichtig die personalisierte Dosimetrie ist, um eine hohe Tumorstrahlungsdosis zu erhalten und gleichzeitig die Dosis auf das umgebende Lebergewebe zu begrenzen, was zu einer verbesserten Reaktion und einem besseren Überleben führt (Dosisphere-Studie). Es ist wahrscheinlich, dass diese Erkenntnisse auch auf das Cholangiokarzinom angewendet werden können .

Mit radioaktivem Yttrium 90 (Y-90) markierte Partikel werden selektiv in die Leberarterienäste injiziert, die die Arterien des/der Tumor(s) versorgen. Y-90 ist ein β-Strahler mit einer Halbwertszeit von 64 Stunden und einer Gewebepenetration von 2–10 mm. Dies ermöglicht eine hohe Strahlendosis in der Leberläsion und begrenzt gleichzeitig systemische Nebenwirkungen.

Der eigentlichen Behandlung geht ein Aufarbeitungsverfahren voraus, in dem der/die Tumor(en) sowie die arterielle Anatomie und der Blutfluss erfasst werden. Basierend auf der Verteilung von 99Tch-MAA, das im Spect-CT in die vorgesehenen Zuführungen injiziert wird, wird jeder Lungenshunt quantifiziert und in enger Zusammenarbeit mit Spezialisten für Nuklearmedizin und Strahlenphysiker ein Behandlungsplan erstellt. Angestrebt wird eine Tumordosis von mindestens 200 Gy, zu entfernendes Lebergewebe soll mindestens 150 Gy erhalten. Die Dosis für die Lunge darf 30 Gy nicht überschreiten, während die Dosis für die nicht tumoröse Leber unter 40 Gy gehalten werden sollte. Im Rahmen einer Strahlenlobektomie, bei der Tumore behandelt und gleichzeitig das Wachstum des Leberparenchyms stimuliert werden, liegt dieser Schwellenwert höher. Tumoreigenschaften wie Anzahl, Größe und Hypervaskularität beeinflussen alle die Dosisabgabe.

Auch eine zugrunde liegende Lebererkrankung muss bei der Dosisplanung berücksichtigt werden.

SIRT wird an Tag 1 in Zyklus 1 verabreicht. Der Beginn der systemischen Chemotherapie erfolgt erst zwei Wochen nach SIRT, sodass die erste Dosis der systemischen Chemotherapie an Zyklus 1, Tag 15, und danach alle zwei Wochen verabreicht wird. Dexamethason wird präoperativ verabreicht. Patienten, bei denen nach SIRT starke Übelkeit auftritt, können mit p.o. behandelt werden. Methylprednisolon für bis zu einer Woche nach SIRT.

Patienten, die 6 Monate nach Behandlungsbeginn auf SIRT ansprechen (RECIST 1.1) und dann erneut auftreten oder Fortschritte in einer Weise machen, die sie gemäß den Einschlusskriterien (siehe oben) für SIRT qualifiziert hätten, können für eine erneute Behandlung mit SIRT beurteilt werden.

CT-Brust, Bauch und Becken, Blutproben zur Wirksamkeitsbewertung (CA 19-9 und CEA) und Fragebögen zur Lebensqualität: EORTC QLQ-C30 und EQ-5D-5L, werden alle 8 Wochen entnommen (Tag 1 der ungeraden Zahlen). Fahrräder).

Alle 8 Wochen werden bei regionalen MDT-Treffen Neubewertungen für eine mögliche Resektion oder Behandlungsmodifikation durchgeführt.

Die Behandlung wird bis zum Tod oder Fortschreiten des Tumors fortgesetzt. Resezierte Patienten werden bis zum Tod oder Wiederauftreten oder mindestens drei Jahre lang, wenn kein Wiederauftreten auftritt, beobachtet.

Daten für Patienten, die für eine Vorabresektion geeignet sind, und Patienten mit nicht-leber-/nicht-leber-Hilum-Metastasen werden als Vergleichsgruppen aus der UNICORN-Kohorte (einer nationalen Kohortenstudie im Aufbau, die alle Cholangiokarzinom-Patienten unabhängig von der Behandlung einschließen wird) abgerufen .

Gesamt-Risiko-Nutzen-Schlussfolgerung Für die betreffende Patientengruppe sind, wenn überhaupt, nur noch wenige Behandlungsoptionen übrig, und daher wird davon ausgegangen, dass der Nutzen die Risiken überwiegt